Delineating epigenetic regulatory mechanisms of cell profileration and differentiation

• Autores: Abul Bashar Mir Md Khademul Islam
• Directores de la Tesis: Núria López Bigas (dir. tes.), Elizaveta Benevolenskaya (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Esteban Ballestar Tarin (presid.), Eduardo Eyras Jimenez (secret.), Albert Jordan Valles (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  e-Repositori UPF 
• Resumen

  • Los avances recientes en las tecnologías de alto flujo han abierto el camino a los estudios sistemáticos de los mecanismos epigenéticos. La proteína retinoblastoma (pRB), uno de los elementos de la ruta de supresión de tumores RB/E2F que se encuentra desregulado con frecuencia en el cáncer, es uno de los componentes esenciales de la regulación del ciclo celular y la diferenciación. Sin embargo, aún no se conoce de qué manera precisa la diferenciación se acopla a la detención del avance del ciclo celular y si hay algún mecanismo epigenético vinculado a este proceso. En este estudio, he analizado los niveles de expresión de histona metiltransferasas (HMT) y desmetilasas humanas (HDM), así como sus dianas en cánceres humanos, y me he centrado en la conexión de RB/KDM5A en el control del ciclo celular y la diferenciación. Específicamente, utilicé Drosophila como modelo para describir un mecanismo nuevo mediante el cual RB/E2F interactúa con la ruta Hippo de supresión de tumores para controlar de manera sinérgica la detención del ciclo celular relacionada con la diferenciación. Mediante la investigación del papel de miR-11, determiné que su función altamente especializada es la inhibición de la muerte celular inducida por dE2F1. Además, estudié la inducción de la diferenciación y la apoptosis como consecuencia de la pérdida de KDMA5 en células obtenidas a partir de ratones sin Rb. Extraje como conclusión que, durante la diferenciación, KDMA5 desempeña un papel esencial sobre los estimuladores de los genes específicos de los tipos celulares, así como en los promotores de las dianas de E2F; en cooperación con otros complejos represores silencia a los genes del ciclo celular. Investigué el mecanismo de reclutamiento de KDM5A y encontré que se une al sitio de inicio de la transcripción de la mayoría de los genes que poseen metilación en H3K4. Estos genes tienen elevados niveles de expresión, están involucrados en determinados procesos biológicos y están ocupados por diferentes isoformas de KDM5A. KDM5A desempeña un papel único y no redundante en la desmetilación de las histonas y que en gran medida se solapa con la enzima con la función opuesta, MLL1. Para terminar, encontré que las enzimas HMT y HDM muestran patrones de co-expresión distintos en diferentes tipos de cáncer, y que este hecho determina los niveles de expresión de sus genes diana.