CD4 and CD8 T-cell activation reflect different pathogenic asprects in chronic HIV-treated subjects

• Autores: Marta Massanella Luna
• Directores de la Tesis: Julián Miguel Blanco Arbués (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ricardo Pujol-Borrell (presid.), Meritxell Genescà i Ferrer (secret.), Josep Maria Miró Meda (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  e-Repositori UPF 
• Resumen

  • La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) provoca una deficiencia progresiva del sistema inmunológico, caracterizada por una destrucción masiva de las células T CD4 y, una activación e inflamación inmune mantenida. La Terapia Antiretroviral de Gran Actividad (o TARGA) induce una supresión mantenida de la replicación viral en individuos infectados por el VIH, y una reducción de la activación inmune, aunque no se normaliza comparado con individuos no-infectados. Las causas de esta activación inmune persistente a pesar de la supresión viral son desconocidas. Nuestros resultados demuestran una dicotomía en las fuerzas que inducen la activación inmune en los linfocitos T CD4 y CD8 en individuos suprimidos por la TARGA. La replicación residual del VIH induce la activación inmune en las células T CD8. En este sentido, la intensificación de la TARGA con raltegravir produce una reducción específica pero reversible de la activación de las células T CD8; y por tanto, estas células parecen ser sensores de la replicación viral (en particular la expresión de CD38). Curiosamente, la expresión de CD38 está bajo el control de los interferones de tipo I, lo que sugiere que el virus también controla otras respuestas inflamatorias, y que estas respuestas están íntimamente ligadas a los marcadores de activación de las células T CD8. Contrariamente, en individuos tratados, la persistencia viral tiene pocos efectos en el compartimento de células T CD4, que aun padece las consecuencias de la depleción pre-TARGA y que determina la recuperación inmune. De hecho, la activación de células CD4 no se reduce después de un año de intensificación con raltegravir. En cambio, la respuesta homeostática a la depleción de células CD4 parece inducir la activación en este compartimento, especialmente en pacientes tratados que presenten una respuesta inmunológica deficiente a pesar de una supresión viral completa (pacientes inmunodiscordantes). Nuestros demuestran que los pacientes inmnodiscordantes tienen una menor producción de novo de células T CD4, y una mayor translocación microbiana, activación y muerte celular comparado con pacientes con una buena recuperación inmune; a pesar de estas diferencias la inmunodiscordancia parece estar asociada al incremento de la destrucción celular. La activación e inflamación persistente en estos individuos procura un ambiente que acelera el agotamiento de las células T CD4 y la inmunosenescencia del resto del sistema inmunológico, contribuyendo a las co-morbididades y el envejecimiento prematuro. Por este motivo, es importante determinar las causas de la activación inmune incrementada (y muerte celular), para definir las estrategias terapéuticas que pueden ser útiles para mejorar la recuperación inmune.