Resumen de Understanding the molecular mechanisms involved in Notch1 induced T-cell acute lymphoblastic leukemia
El objetivo de este proyecto es estudiar los mecanismos moleculares que actúan en las leucemias agudas limfoblasticas de las células T (T-ALL) inducidas por Notch1. Las T-ALL son tumores agresivos de la sangre que afectan las células T. La vía de señalización de Notch es muy importante para el desarrollo de las células T y la suya desregulación es frecuente en leucemias T, donde el 60% de los casos de T-ALL presentan mutaciones del gen de Notch1 (1). No obstante los genes por debajo de la vía de Notch, responsables de la regulación de estas leucemias no están totalmente identificados. Nuestro grupo demostró que la cascada transcripcional Notch1-Hes1-CYLD-NfkB es crucial para las T-ALL (2), aunque la contribución de cada uno de los elementos no se definió. Con los resultados presentados en esta tesis demostramos que la activación de Hes1 y la represión de CYLD son pasos esenciales en las leucemias dependientes de Notch1. Estos resultados se publicaron a la revista Cell Cycle en el año 2010 (3). Las vias de señalización de Notch i de ß-catenin colaboran en muchos sistemas y procesos (4-6), por eso decidimos estudiar una posible contribución de ß-catenin en las T-ALL. Nuestros resultados demuestran que Notch1 no es capaz de inducir leucemias en ausencia de ß-catenin. C-Myc es un elemento importante para las leucemias que dependen de Notch1 (7), también es una diana transcripcional de ß-catenin. En ausencia de ß-catenin Notch1 no es capaz de activar la expresión de c-Myc. Ambos factores se unen a su promotor para regular la suya expresión. No obstante, la sobre-expresión de c-Myc no parece suficiente para recuperar la capacitad de las células sin ß-catenin de desarrollar leucemias.Por otro lado, con experimentos de microarray en células WT o KO de ß-catenin con activación de Nothc1, hemos observado que ß-catenin es necesaria para la activación de todo un grupo de genes diana de Notch1.
Nuestros resultados obren las puertas al estudio de la co-regulación de Notch1 i ß-catenin en las leucemias T, i también de nuevas dianas terapéuticas.
1. Weng, A. P., Ferrando, A. A., Lee, W., Morris, J. P. t., Silverman, L. B., Sanchez-Irizarry, C., Blacklow, S. C., Look, A. T. and Aster, J. C. (2004) 'Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia', Science 306(5694): 269-71.
2. Espinosa, L., Cathelin, S., D'Altri, T., Trimarchi, T., Statnikov, A., Guiu, J., Rodilla, V., Ingles-Esteve, J., Nomdedeu, J., Bellosillo, B. et al. (2010) 'The Notch/Hes1 pathway sustains NF-kappaB activation through CYLD repression in T cell leukemia', Cancer Cell 18(3): 268-81.
3. D'Altri, T., Gonzalez, J., Aifantis, I., Espinosa, L. and Bigas, A. (2011) 'Hes1 expression and CYLD repression are essential events downstream of Notch1 in T-cell leukemia', Cell Cycle 10(7): 1031-6.
4.Estrach, S., Ambler, C. A., Lo Celso, C., Hozumi, K. and Watt, F. M. (2006) 'Jagged 1 is a beta-catenin target gene required for ectopic hair follicle formation in adult epidermis', Development 133(22): 4427-38.
5.Rodilla, V., Villanueva, A., Obrador-Hevia, A., Robert-Moreno, A., Fernandez-Majada, V., Grilli, A., Lopez-Bigas, N., Bellora, N., Alba, M. M., Torres, F. et al. (2009) 'Jagged1 is the pathological link between Wnt and Notch pathways in colorectal cancer', Proc Natl Acad Sci U S A 106(15): 6315-20.
6.Yamamizu, K., Matsunaga, T., Uosaki, H., Fukushima, H., Katayama, S., Hiraoka-Kanie, M., Mitani, K. and Yamashita, J. K. (2010) 'Convergence of Notch and beta-catenin signaling induces arterial fate in vascular progenitors', J Cell Biol 189(2): 325-38.
7. Weng, A. P., Millholland, J. M., Yashiro-Ohtani, Y., Arcangeli, M. L., Lau, A., Wai, C., Del Bianco, C., Rodriguez, C. G., Sai, H., Tobias, J. et al. (2006) 'c-Myc is an important direct target of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma', Genes Dev 20(15): 2096-109.
