1)Jarid2 regulates mouse epidermal stem cell activation and differentiation ; 2)Tumor heterogeneity and metastasis-initiation in human squamous cell carcinoma

• Autores: Stefania Mejetta
• Directores de la Tesis: Salvador Aznar Benitah (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luciano Di Croce (presid.), Purificacion Muñoz Canoves (secret.), Eduardo Batlle Gomez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  e-Repositori UPF 
• Resumen

  • Jarid2 es necesario para la localización genómica del complejo represor polycomb repressive complex-2 (PRC2) en células stem embrionarias.

    Sin embargo, la función de Jarid2 en las últimas fases del desarrollo embrionario y su papel en la función de los tejidos adultos no ha sido aún caracterizada en profundidad. En esta primera parte de mi tesis doctoral, mostramos que la deleción de Jarid2 en la piel de ratón no afecta al desarrollo de la epidermis, pero reduce la proliferación y potencia la diferenciación de las células progenitoras epidermales en neonatos. La piel de los ratones neonatos Jarid2-KO muestra niveles reducidos de la marca represora de la cromatina, H3K27me3, en genes necesarios para la diferenciación de las células progenitoras. En cambio, en piel adulta la depleción de Jarid2 no afecta la diferenciación de la epidermis, pero sí que resulta en una reducción del número de células stem activas de los folículos pilosos, lo que desemboca en el retraso del crecimiento de los folículos. Por lo tanto, nuestros resultados demuestran que Jarid2 es necesario para la activación y diferenciación de diferentes células stem del compartimento queratinocítico de la piel necesarios para mantener la homeostasis epidermal.

    Several human and mouse solid tumors, including squamous cell carcinomas (SCC), contain a population of Cancer Stem Cells (CSCs).

    CSCs are characterized by their unique ability to initiate and propagate the tumor; however, very little is known about their capacity to disseminate to distant organs and give rise to metastasis. CSCs display a great functional and molecular heterogeneity, and it has been proposed that different CSC subclones might exist to either maintain the primary tumor or to metastasize in distant sites. However, the identity of these heterogeneous populations of CSCs, as well as their molecular and functional characteristics for most type of tumors remains to be elucidated.

    Using a novel xenograft system that we have developed to study human head and neck squamous cell carcinoma, we have identified a labelretaining (LRC) population inside the cancer stem cell pool defined by the high expression of CD44 and high activity of Aldh1. Unexpectedly, tumor LRC harbor poor initiating potential, and are more sensitive to chemotherapy than their proliferating counterparts.

    Intriguingly, tumor LRCs are defined by a unique transcriptome signature previously linked with bone and lung identity, two major sites of SCC metastasis, suggesting they might be involved in the colonization of distant tissues by SCC tumors.

    We have also identified surface molecules, including CD36 and CD37, that are uniquely expressed by tumor LRCs, that can be used as surrogate markers to isolate and characterize them from primary human SCCs.