Resumen de Analysis of the evolving clinical phenotype and molecular mechanisms in Williams-Beuren syndrome
El síndrome de Williams-Beuren es un trastorno del neurodesarrollo causado por una deleción de 1.55-1.83 en la banda cromosómica 7q11.23. El síndrome de Williams-Beuren se caracteriza por manifestaciones multisistémicas de expresividad variable. Los objetivos de esta tesis son mejorar la definición del fenotipo y la historia natural del síndrome de Williams-Beuren, caracterizar la deleción y los mecanismos moleculares involucrados, establecer correlaciones genotipo-fenotipo para identificar posibles genes candidatos asociados a fenotipos específicos. El objetivo final es mejorar el conocimiento acerca de esta enfermedad para poder establecer pautas de seguimiento, manejo médico y tratamiento para mejorar sus manifestaciones clínicas.
En este proyecto de tesis hemos caracterizado la deleción 7q11.23 para determinar el punto de quiebre de la deleción, identificar los puntos calientes y buscar posibles factores en cis y trans que puedan influir en la recombinación. La mayoría de deleciones ocurren por recombinación homóloga no alélica entre los bloques B. Aproximadamente 30% de las deleciones son mediadas por una inversión paracéntrica en los progenitores (25%) o por variantes de número de copias de las duplicaciones segmentarias (5%). Hemos corroborado la presencia de un punto caliente en el gen GTF2I casi exclusivo de deleciones de origen paterno e intracromosómico. Existen dos puntos calientes para deleciones mediadas por inversión en el gen GTF2IRD2, ambas intercromosómicas. Posibles factores en cis que influyen en la tasa de recombinación incluyen la presencia de elementos repetitivos.
Hemos descrito alteraciones metabólicas, previamente reportadas y nuevas, en una cohorte de pacientes y buscado su asociación con posibles genes candidatos mediante el uso de modelos murinos y estudios de asociación. Nuevas alteraciones metabólicas incluyen un perfil lipídico caracterizado por hipotrigliceridemia con normocolesterolemia e hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada. Haploinsuficiencia del gen MLXIPL, gen localizado en la región del síndrome de Williams-Beuren, y un aumento de la penetrancia del alelo hipomórfico en el gen UGT1A1 asociado al síndrome de Gilbert podrían explicar ambas alteraciones.
Finalmente hemos descrito en mayor detalle el fenotipo cardiovascular mediante el análisis de una base de datos completa y detallada, así como el estudio de algunas herramientas diagnósticas incluyendo ecocardiograma y monitorización ambulatoria de la tensión arterial. Pacientes hipertensos fueron tratados con losartán y reevaluados un año después. Hemos explorado las correlaciones clínico-molecular del fenotipo cardiovascular e incluido estudios de asociación con posibles genes modificadores del fenotipo. Manifestaciones cardiovasculares se encuentran presentes en 75% de individuos, las más frecuentes incluyen estenosis aórtica supravalvular y estenosis periférica pulmonar. También reportamos una arteriopatía generalizada con afectación de arterias abdominales. La hipertensión arterial ambulatoria se encuentra presente en 33% de los pacientes. Un porcentaje relevante de pacientes presenta hipertensión nocturna. Hemos detectado alteración de la masa y geometría de ventrículo izquierdo asociadas a la hipertensión arterial.
Los resultados de esta tesis describen los mecanismos moleculares involucrados en el síndrome de Williams-Beuren, reportamos nuevas alteraciones metabólicas y describimos en mayor detalle el fenotipo cardiovascular. Este proyecto de tesis ilustra la interacción entre una caracterización molecular detalla y un análisis clínico completo con el objetivo de elucidar la función de los genes que se encuentran dentro de la región del síndrome de Williams-Beuren.
