Resumen de Development of advanced strategies for the prediction of toxicity endpoints in drug development
El trabajo que se presenta en esta tesis se ha centrado en el desarrollo de métodos para mejorar los métodos de predicción in silico usados en el desarrollo de fármacos.
La falta de seguridad es una de las razones principales por la que los candidatos a fármacos son descartados. La fase en que los posibles efectos tóxicos son identificados es crítica: descartar un candidato en fase clínica implica la perdida de años de esfuerzos y enormes inversiones económicas. Aún peor es identificar efectos tóxicos una vez el fármaco está comercializado, cuando se pueden haber producido graves efectos secundarios en pacientes.
Por estas razones hay la necesidad de desarrollar métodos capaces de evaluar la seguridad de los candidatos a fármacos en las primeras etapas. Entre estos, los métodos in silico tienen muchas ventajas, como no requerir la disponibilidad del compuesto, no perder ninguna cantidad en caso que ya se haya sintetizado, ser rápido, económico i no hacer uso de la experimentación con animales. Por desgracia, los métodos de predicción in silico aplicados a criterios de evaluación de toxicidad no producen los resultados adecuados. Las razones son objecto de debate, pero razones probables son la complejidad de los fenómenos biológicos en estudio y la gran diversidad estructural de los fármacos candidatos, entre otras.
El objetivo de esta tesis es mejorar los métodos de predicción in silico utilizados en la evaluación de criterios de interés en el desarrollo de fármacos con especial énfasis en los de toxicidad. Presentamos una nueva metodología general llamada ADAN (Applicability Domain Analysis) para evaluar la fiabilidad de las predicciones obtenidas con métodos in silico. A demás, proponemos una estrategia unificada del uso de métodos de predicción in silico usados en este campo; como alertas estructurales, read-across, QSAR local i global. La estrategia incorpora criterios racionales para su utilización. Los buenos resultados obtenidos con datos representativos confirman la validez de las metodologías.
