Characterization and modeling of the purkinje system for biophysical simulations
- Autores: Daniel Alberto Romero García
- Directores de la Tesis: Oscar Camara Rey (codir. tes.), Rafael Sebastián Aguilar (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Javier Saiz Rodríguez (presid.), Sergi Valverde Castillo (secret.), Maxime Sermesant (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Durante la última década, los modelos computacionales multi-escala del corazón han ayudado a mejorar la compresión tanto de las complejas interacciones eléctricas de sus componentes, como de los trastornos y patologías eléctricas a escala celular, de tejido y órgano. La usabilidad de estos modelos depende principalmente de su capacidad para representar con precisión la anatomía del corazón, su microestructura y su función. Sin embargo, la integración de tal amplia variedad de datos biológicos de un paciente dado a menudo no es posible debido principalmente a limitaciones técnicas, por ejemplo, adquisición de información estructural a nivel microscópico. Este es el caso del sistema de conducción cardiaca (CCS), una red heterogénea de células responsables de la distribución rápida y coordinada de los impulsos eléctricos que desencadena la contracción del corazón. El CCS no puede ser observado in vivo mediante técnicas de imagen clínica porque el tamaño de sus estructuras está en el orden de la resolución celular. Sin embargo, es imprescindible incluirlo en los modelos del corazón, ya que se sabe que está involucrado en la iniciación y mantenimiento de arritmias, y juegan un papel importante en otras enfermedades como el bloqueo de rama izquierda o de reentradas rama-rama que desencadenan taquicardia ventricular (VT). Los modelos existentes desarrollados para la simulación de la electrofisiología cardiaca tienden a descuidar los CCS o simplemente emulan su función utilizando enfoques no fisiológicos y simplificados.
El objetivo de esta tesis es doble: en primer lugar, mostrar la importancia de modelar explícitamente la estructura y función del CCS para obtener una descripción precisa de la activación eléctrica de los ventrículos en condiciones normales y patológicas, y en segundo lugar, presentar una nueva técnica para construir automáticamente la estructura de un CCS que cumpla con las observaciones fisiológicas. La persecución de este objetivo ha requerido un esfuerzo multidisciplinar adicional, consistente en definir un flujo de trabajo para la construcción de modelos computacionales para la simulación de la electrofisiología cardiaca, además de las técnicas de imagen necesarias para adquirir y analizar datos del CCS a escalas macroscópica y microscópica.
El trabajo desarrollado en esta tesis fue motivado por la necesidad de mejorar la precisión de los modelos computacionales de electrofisiología del corazón que apuntaban a predecir la activación cardiaca bajo diferentes condiciones. Este objetivo muy pronto reveló la importancia de modelar el sistema de conducción cardiaco (CCS) en detalle desde los puntos de vista anatómicos y eléctricos.
El primer capítulo de este manuscrito revisa la anatomía y función del CCS, y presenta varios modelos computacionales desarrollados durante los últimos años. Los modelos existentes han tenido diferentes inconvenientes y eran muy simples, sin ser capaces de reproducir con precisión las secuencias de activación eléctrica observadas in-vivo. El CCS es un componente clave en un modelo de corazón que tenga por objetivo simular la electrofisiología cardiaca. No sólo para reproducir los patrones normales de activación, sino también para estudiar sus interacciones complejas con el miocardio en patologías comunes como la cardiomiopatía dilatada (DCM) o la cardiomiopatía hipertrófica (HCM).
En el segundo capítulo se describe la metodología para desarrollar manualmente la estructura de ramificación de un CCS genérico, la cual luego se integró en una geometría de corazón específica de un paciente, con el fin de estudiar la interacción entre el sistema de Purkinje con un dispositivo de estimulación en específico, un dispositivo de terapia de resincronización cardiaca (CRT), bajo condiciones de normalidad fisiológica y dos condiciones patológicas (HCM y DCM). El modelo de CCS se realizó dibujando líneas en el endocardio del paciente, y sólo estaba conectado al miocardio en las junturas Purkinje-miocardio (PMJ) a través de conectores. Un modelo de elementos finitos fue construido para realizar simulaciones biofísicas multi-escala que tuvieron en cuenta la dinámica de iones de cada tipo de célula presente en el corazón, incluyendo la propagación eléctrica anisotrópica propia del tejido cardiaco. El estudio de simulación reveló que los modelos que no consideran el sistema de PK producían un gran error en sus cálculos de índices importantes, tal como el grado de asincronía inter-ventricular, que se utiliza en la optimización de marcapasos. Este estudio demostró la importancia de la activación retrógrada en las junturas Purkinje-miocardio (PMJs), cuando la activación del corazón no sigue los patrones normales. Además, diferencias locales sustanciales se observaron en función de la patología, por ejemplo, cambios en la geometría del corazón afecta el mismo protocolo de estimulación en CRT. El efecto más notable en el patrón de activación se observó en la pared lateral, donde los segmentos apicales y basales cambiaron su orden de activación. Esto debe ser considerado en la práctica clínica en el momento del posicionamiento del electrodo en la pared lateral del ventrículo izquierdo para mejorar el resultado del procedimiento. Sin embargo, la morfología del modelo PK no era una representación fiel de una red compleja de Purkinje, y no consiguió reproducir con precisión los patrones de activación, tanto anterógrada y retrógrada. Aún así, el modelo desarrollado consiguió producir resultados de simulación notablemente similares a un patrón normal de activación eléctrica, siguiendo el típico sentido apical-basal.
Dadas las limitaciones del primer modelo de Purkinje desarrollado de forma manual, una metodología automática para generar un CCS realista fue propuesta e implementada, la cual se describe en detalle en el capítulo 3. En las redes propuestas para el nuevo modelo de PK, este se genera mediante el uso de un conjunto de parámetros definidos por el usuario y otras reglas obligatorias no modificables que controlan las principales características de la estructura y garantizar un resultado más realista. El método es estocástico y produce diferentes morfologías a partir de un conjunto de parámetros que siguen los principios derivados de la técnica de L-Systems. Dada la importancia de la red de CCS para simular secuencias de activación cardíacas realistas y la imposibilidad de obtener un modelo estructural de CCS a partir de datos específicos del paciente, un modelo CCS estocástico podría ayudar a lograr resultados más precisos en las simulaciones. Las estructuras de CCS construidas con este enfoque generan secuencias de activación eléctricas dentro del rango fisiológico, sin más interacción por parte del usuario que la selección de algunos parámetros de entrada. A pesar de la sencillez de uso, la selección de estos parámetros era todavía un paso crítico en la metodología, ya que tienen una gran influencia en los resultados de la simulación y que requieren un considerable ajuste fino. Un análisis de la anatomía CCS a nivel macroscópica y microscópica se llevó a cabo para encontrar los valores (su rango) más adecuados para estos parámetros y por lo tanto mejorar las redes CCS generadas automáticamente.
El cuarto capítulo está dedicado a la metodología desarrollada para extraer datos de Purkinje a partir de imágenes macroscópicas de corazones de terneros y corderos. Las redes de Purkinje fueron marcadas con tinta y posteriormente segmentadas a partir de las imágenes adquiridas. Información sobre longitudes de rama y ángulos en bifurcaciones se obtuvieron de varias muestras, y fueron utilizadas para construir el algoritmo de generación de red de Purkinje. Después de la inspección visual de los resultados, el CCS generado, cualitativamente, parecía asemejar mejor la compleja anatomía de los sistemas de Purkinje reales que los modelos anteriores. Además de los parámetros medidos se añadieron un conjunto de restricciones adicionales al modelo para controlar el crecimiento con el objetivo de tener una red que incorporase la mayor parte conocimiento y observaciones descritas en la literatura relevante. Esto es especialmente importante para modelar patologías eléctricas complejas. El análisis de sensibilidad llevado a cabo en el densidad de ramas terminales y PMJs mostró que no existen diferencias significativas en el tiempo total de activación (TAT) después de aumentar su densidad a más de 100 PMJs, TAT que se relaciona a la longitud del QRS. Las diferencias en los ángulos entre ramas terminales de Purkinje no indujeron diferencias significativas en los patrones de ramificación o mapas de activación. No obstante, los patrones de activación locales mostraron claras diferencias a nivel local, lo que podría reflejarse en la morfología del QRS. Los nuevos modelos de generación estocásticos de CCS que tengan en cuenta estos nuevos datos histológicos podrían ayudar a lograr resultados más precisos en las simulaciones. Las redes Purkinje desarrolladas producen buenas propiedades desde el punto de vista macroscópico, pero no se tuvo en cuenta las características realistas a escala microscópica, ni para la morfología ni la densidad de PMJs.
El capítulo 5 presenta un estudio que se llevó a cabo para analizar la red de Purkinje a nivel microscópico, y en particular su estructura morfológica y la configuración de los PMJs, donde las células de Purkinje entran en contacto con el miocardio. Nos encontramos con dos tipos diferentes de formas de células de Purkinje que conforman la gran infraestructura de red de conducción cardíaca en secciones distales: células tipo polifórmicas o estrelladas, y células tubulares. Las configuraciones y las vías formadas por el sistema de PK mostraron un alto (pero heterogéneo) grado de robustez a nivel microscópico obtenido después de realizar un análisis de la red utilizando métricas de teoría de grafos complejos. Estos resultados podrían ayudar a la construcción de árboles de Purkinje computacionales más realistas a alta resolución, incluyendo diferentes configuraciones de célula. Además, un mejor conocimiento sobre la organización de la red podría ayudar a la comprensión de los efectos que varios tratamientos podrían tener, tales como la ablación por radiofrecuencia, cuando el sistema Purkinje presenta una interrupción local.
La información presentada sobre resultados obtenidos durante el desarrollo de esta tesis doctoral se puede ampliar consultando los artículos peer-reviewed en los que fueron publicados los estudios descritos anteriormente. A continuación se le sugiere al lector la lista de artículos-productos de esta tesis para mayor información:
D. Romero, O. Cámara, F. Sachse, R. Sebastian, “Analysis of the cardiac conduction system based on three-dimensional confocal microscopy”, submitted to PLOS ONE on November, 2015.
R. Sebastian, V. Zimmerman, D. Romero, D. Sanchez-Quintana, A.F. Frangi, “Characterization and Modeling of the Peripheral Cardiac Conduction System”, IEEE Transactions on Medical Imaging, Vol: 32(1), 45-55, 2013 R. Sebastian, V. Zimmerman, D. Romero, A.F Frangi, “Construction of a Computational Anatomical Model of the Peripheral Cardiac Conduction System”, IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Vol: 58(1), 3479-3482, 2011 D. Romero, R. Sebastian, B. H. Bijnens, V. Zimmerman, P. M. Boyle, E. J. Vigmond, A.F. Frangi, “Effects of the Purkinje System and Cardiac Geometry on Biventricular Pacing: A Model Study”, Annals of Biomedical Engineering, Vol: 38, 1388-1398, 2010
