La fosfatasa DUSP10 es un gen inducido por la Ciclooxigenasa-2, implicado a través de la regulación de YAP1 en el desarrollo del cáncer colorrectal

• Autores: Marta Jiménez Martínez
• Directores de la Tesis: Konstantinos Stamatakis Adriani (dir. tes.), Manuel Fresno Escudero (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Manuel Cuezva Marcos (presid.), Petronila Penela Márquez (secret.), Ángel Rodríguez Nebreda (voc.), Rafael Pulido Murillo (voc.), Antonio Chiloeches Gálvez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • RESUMEN El cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer con mayor incidencia y que mayor número de fallecimientos causa al año en países desarrollados. Actualmente, no existe una opción terapéutica totalmente efectiva para esta enfermedad. El CCR es resultado de la alta proliferación de las células epiteliales de la mucosa del colon y sus glándulas, siendo uno de los más peligrosos por su alta capacidad metastásica y la adquisición de quimioresistencia. El desarrollo tumoral se inicia a través de diversos factores genéticos que comprenden mutaciones y alteraciones en la expresión de genes, o factores ambientales como la inflamación crónica. Durante la carcinogénesis, los niveles de expresión de la ciclooxigenasa‐2 (COX2) aumentan generando altos niveles de prostaglandinas (PG), lo que contribuye al desarrollo del CCR. COX2 ha sido propuesta como diana farmacológica en el tratamiento del CCR, aunque su inhibición puede provocar graves efectos secundarios. En este trabajo identificamos a la fosfatasa dual específica 10 (DUSP10) como un gen inducible por la actividad COX2 y que podría estar mediando parte de los efectos pro‐neoplásicos de COX2. DUSP10 regula negativamente a la kinasas c‐Jun NH2‐terminal (JNK) y p38 MAPK (p38). Ambas proteínas, pertenecientes a la superfamilia de las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK), controlan un amplio conjunto de respuestas celulares implicadas en proliferación, supervivencia, apoptosis, metástasis y angiogénesis, todas ellas importantes en el desarrollo del CCR. Nuestros resultados muestran que DUSP10 desfosforila específicamente a p38, promoviendo la proliferación celular in vitro en líneas de CCR y el desarrollo tumoral in vivo usando modelos de xenoinjertos en ratones inmunodeprimidos. La presencia de DUSP10 en el núcleo se relaciona con una menor supervivencia en pacientes con cáncer de colon. Además, por vez primera demostramos que estreses como la privación de suero, el estrés osmótico y la genotoxicidad inducen la expresión de DUSP10. Finalmente, DUSP10 confiere una ventaja proliferativa evadiendo la inhibición de la proliferación por contacto a través de la interacción con YAP1. En conjunto, este trabajo pone de manifiesto el papel pro‐tumoral de DUSP10, promoviendo la proliferación celular y el desarrollo del CCR a través de la regulación de las proteínas p38, YAP1 y CDK2.