Estudio de incidencia y determinación de factores predictivos de carcinoma tiroideo oculto en los pacientes afectos de bocio multinodular
- Autores: Juan Manuel Martos-Martínez
- Directores de la Tesis: Javier Padillo-Ruiz (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Esteban-Ortega (presid.), Fernando Docobo Durántez (secret.), Òscar Vidal Pérez (voc.), Manuel Durán Poveda (voc.), Jesús María Villar Del Moral (voc.)
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCION 1.- Recuerdo histórico Los primeros datos sobre bocio en España se remontan a los textos de Abul Kasim (siglo X), Arnau de Vilanova (siglo XIII) y Alonso de Chirino (siglo XV), aunque según el artículo de Greenwald ¿Antecedentes sobre la Historia del Bocio en España y entre los Judíos¿ (1.958), la primera referencia al bocio en nuestro país se debe al judío Isaac Caro y se encuentra en su obra Toledoth Yizhak (siglo XVI)1.
La endemia bocio-cretínica ha sido una dolencia común a todos los países en el transcurso de las diferentes épocas. Estuvo presente desde la antigüedad en China, la India y los pueblos del área mediterránea: Egipto, Grecia y Roma. Esta presencia se incremente a medida que desde las costas, ricas en yodo, la población penetra hacia el interior, a las zonas montañosas.
En el siglo XIX el bocio ya no se estudia como un tumor particular por su topografía, sino que se engloba entre las enfermedades del tiroides, y se perfila como una patología endémica en distintos puntos de la corteza terrestre.
A principios del siglo XX todos los autores entendían que bocio y cretinismo eran dos manifestaciones dispares de una misma entidad. En España, Marañón, que fue el médico español que en las primeras décadas del siglo más se dedicó a profundizar en esta enfermedad, entiende que la endemia de bocio es una dolencia que afecta al tiroides de un modo ¿principal y constante, pero no exclusivo¿, las otras glándulas de secreción interna y el sistema nervioso central están también interesados. Del Dr. Marañón destaca, entre otras, la obra titulada El Bocio y El Cretinismo (1.927)8, que constituye uno de los primeros intentos de establecer la distribución geográfica de la enfermedad en nuestro país.
En lo que actualmente es la comunidad Autónoma Andaluza, los únicos focos, aunque no graves, se situaban en la sierra de Aracena, en la parte occidental del sistema Bético, en Cortegana, Jabugo, Galaroza y Corte de los Llanos. Otros dos focos, aunque con escasa importancia, son las Alpujarras en Granada y la serranía de Ronda en Málaga.
El tratamiento quirúrgico del bocio data de tiempos antiguos; Celso, en el siglo 1 d.C., propone la cirugía del bocio quistico utilizando una incisión en la línea media del cuello; en el 400 d.c., los textos hindúes de Susruta aconsejaban la tiroidectomia, de la que también habla Pablo de Egina (624¿690), analizando los riesgos de la copiosa hemorragia que conlleva; sin embargo durante siglos la cirugía se redujo a intentar disminuir el tamaño tumoral, provocando un cuadro inflamatorio al atravesar el bocio con agujas muy calientes o con otros medios físico-quimicos; Albert, en 1.890, expone su idea de que hasta principios del siglo XIX no se habían realizado en el mundo más allá de 10 tiroidectomias. La ablación del bocio era un proceder, que la mayor parte de los tratadistas del XIX rechazaban por la alta tasa de mortalidad.
Los inicios del tratamiento quirúrgico de la patología bociosa presentan dos facetas, el injerto tiroideo y la extirpación total o parcial de la glándula. Las indicaciones para la cirugía se pueden clasificar en tres grupos: de urgencia, de necesidad y estéticas. Se intervendría con carácter de urgencia, en aquellos casos en que la compresión traqueal genera una dificultad respiratoria que lleva al sujeto a la muerte por asfixia. La necesidad de operar un bocio viene marcada por la ineficacia de la medicación, los riesgos de basedowificación durante el parto o el embarazo y la posibilidad de malignización.
Las técnicas operatorias eran dos, la de Kocher y la de Billroth. En el procedimiento de Kocher la incisión se efectúa a la altura del bocio en la línea media transversal, con concavidad superior, del borde anterior de un esternocleidomastoideo a otro. Dicha incisión comprende la fascia superficial y los músculos esternohioideos y esternotiroideos; a través de la cubierta conjuntiva, cuyas venas deben pinzarse, se llega a la cápsula fibrosa y a la glándula estrumosa. En este momento se verifica la luxación del bocio, introduciendo el dedo indice lateralmente y empujando desde atrás, de esta forma quedan al descubierto la carótida, el recurrente y la tiroidea inferior, pudiendo ligarse esta sin dañar el nervio. Se extirpa la porción enferma, dejando la mayor parte posible de tejido tiroideo, para que tras un proceso de hipertrofia se pueda compensar la cirugía. En la técnica de Billroth la incisión no es media transversal, sino oblicua y lateralizada en el lóbulo estrumoso. De este modo los músculos del cuello sufren daños más graves y la cicatriz es más deformante; además la tiroidea inferior se liga sin luxar el bocio, al no disponer de visibilidad suficiente los riesgos de lesionar el recurrente y las paratiroides son mayores.
2.- Bocio multinodular Se denomina bocio al aumento de tamaño de la glándula tiroidea superior a dos veces el tamaño glandular normal, es decir un aumento superior a unos 40 gramos aproximadamente para un adulto. Bocio multinodular es aquél que presenta dos o más nódulos. Desde un punto de vista morfológico el bocio puede clasificarse atendiendo a diversos parámetros: según su extensión, en simétrico o asimétrico; según su estructura en difuso, uninodular o multinodular; y, por último, en función de su tamaño. Puede asociarse a una función tiroidea normal o a hipofunción o hiperfunción tiroidea.
El bocio endémico es la patología tiroidea con mayor prevalencia en el mundo, estimándose en más de 500-600 millones de personas aproximadamente el número de personas afectas, en las que el déficit de yodo y factores genéticos juegan un papel muy importante en su fisiopatología20, aunque en nuestro medio es el bocio esporádico el más frecuente. En cuanto a la ratio hombre/mujer, ésta es de 1:1 en el bocio endémico y de 1:7-9 en el bocio esporádico. La prevalencia de bocio tiene una alta variabilidad regional, incluso en áreas no endémicas.
La etiología del bocio permanece aún sin esclarecer completamente. Se han señalado como posibles causas tanto factores genéticos como ambientales, los cuales podrían en algunos casos actuar de forma sinérgica. El desarrollo de bocio es debido fundamentalmente a un aumento en la replicación de las células foliculares tiroideas. El bocio multinodular ya establecido se describe habitualmente como una nodularidad heterogénea que se distribuye por la glándula, habitualmente con nódulos incompletamente encapsulados, mientras que los folículos, de diversos tamaños, son morfológica y funcionalmente idénticos al tejido tiroideo normal La evaluación diagnóstica del bocio debe iniciarse con la anamnesis y exploración física, seguida de las pruebas complementarias necesarias orientadas a descartar la existencia de disfunción tiroidea, de compresión de estructuras vecinas y de malignidad. La ecografía tiroidea, aunque no recomendada de forma rutinaria en todos los casos, es una prueba diagnóstica de gran utilidad y sensibilidad en la evaluación inicial del bocio convirtiéndose por ello en la técnica más utilizada en el estudio del BMN. La gammagrafía tiroidea no se recomienda de forma rutinaria. Su principal utilidad sería detectar la presencia de nódulos calientes en el seno de un bocio nodular, cuyo hallazgo podría condicionar la actitud terapéutica. La realización de PAAF con objeto de descartar malignidad no se realiza de forma rutinaria en estos pacientes. Estaría indicada su realización en nódulos mayores de 1-1,5 cm de diámetro, nódulos de crecimiento rápido, nódulos dominantes y nódulos de consistencia dura a la palpación y en los de características ecográficas sospechosas, o nódulos en glándulas radiadas identificados durante un examen físico o ecográfico.
La mayoría de los bocios simples o normofuncionantes crecen lentamente a lo largo de décadas y nunca ocasionan ningún problema, por lo que no precisan tratamiento alguno, debiéndose realizar únicamente un seguimiento periódico, para comprobar si crecen o si aparecen alteraciones en la función tiroidea. El tratamiento continuo con tiroxina constituye una opción terapéutica controvertida en el momento actual, ya que se dispone de pocos estudios adecuadamente diseñados que apoyen hoy por hoy su utilización.
En general, la cirugía estará indicada en el BMN con sospecha de malignidad, hallazgos ecográficos de sospecha, aumento rápido de tamaño o aumento de tamaño anual, sintomatología compresiva o hipertiroidismo clínico o subclínico. Desde largo tiempo atrás se plantea el tipo de resección glandular necesaria en el bocio multinodular: tiroidectomía total, subtotal o hemitiroidectomía. La distinta experiencia con las complicaciones es el argumento más empleado a favor de resecciones más reducidas, si bien estas no son altas en centros experimentados. A favor de la tiroidectomía total, se argumenta la tasa de recidivas y la posibilidad de malignidad. En revisiones realizadas recientemente con niveles de evidencia II, III y IV y con una recomendación grado B, la tiroidectomía subtotal se asocia a recurrencia significativamente superior del bocio, deja sin tratar un pequeño número de cánceres de tiroides incidentales y proporciona muy pocas ventajas comparada con la tiroidectomía total El radioiodo constituiría una alternativa terapéutica a la cirugía sobre todo en pacientes ancianos, en aquellos con alto riesgo quirúrgico o que rechazan la misma y en bocios recurrentes tras cirugía, aunque parece que va cobrando fuerza como alternativa a la cirugía en pacientes más jóvenes, ya que la dosis de radioiodo que es preciso administrar es generalmente pequeña. No obstante, son necesarios estudios aleatorizados a largo plazo que comparen ambas formas de terapéutica.
3.- Cáncer de tiroides En las últimas décadas toda la controversia e incluso a veces polémica generada en torno al adecuado tratamiento del cáncer de tiroides, así como de su seguimiento, ha estado centrada en tratar de mantener un equilibrio razonable entre la agresividad de los diversos tratamientos y las potenciales complicaciones de éste, habida cuenta de que en la inmensa mayoría de los pacientes con este diagnóstico el pronóstico es favorable. La American Thyroid Association primero, y la European Thyroid Association después, impulsaron la guía y el consenso a seguir en el nódulo y cáncer de tiroides después de reunir gran cantidad de experiencias científicas y debatirlas durante meses. Más recientemente la American Thyroid Association ha actualizado la guía norteamericana en base a nuevos datos.
Desde el punto de vista quirúrgico, desde que Orlo H. Clark en 1982 definiera la tiroidectomía total como el tratamiento de elección en el cáncer diferenciado de tiroides, numerosos trabajos han demostrado que la tiroidectomía total, ampliada en función de la extensión del tumor, es un elemento clave en la supervivencia de los pacientes, de modo que los cirujanos endocrinos se han ido volviendo cada vez más agresivos en las técnicas para conseguir la exéresis lo más completa posible del tejido neoplásico.
Con respecto al seguimiento y tratamiento postoperatorio, Ernest L. Mazzaferri a mediados de los años setenta publicó la drástica reducción de recidivas que obtenía con el uso postoperatorio de la ablación del remanente tiroideo con radioiodo y la tiroxina a dosis supresoras, lo que se convirtió en el tratamiento casi sistemático de los pacientes con cáncer de tiroides. La estratificación en grupos de riesgo y pronóstico, ha ido racionalizando e individualizando el tratamiento de estos pacientes.
4.- Bocio multinodular y Cáncer de tiroides En la década de los 60 - 70 se publicaron una serie de trabajos que resultaron alarmantes, ya que en amplias series de piezas operatorias de BMN, si se estudiaba la pieza en su totalidad mediante secciones histológicas, se encontraba hasta en un 17 % de los casos lo que podría denominarse un "microcancer". La actitud de los clínicos con respecto a esta entidad a lo largo de los años ha pasado, de una alarma inicial en los años 60 hasta primeros de los 80, a restarle importancia a finales de los 80 y durante los 90. Sin embargo, en los últimos años, estudios amplios con seguimientos largos han retomado el interés y la preocupación por el carcinoma tiroideo oculto.
5.- Conceptos La Organización Mundial de la Salud (OMS) define al microcarcinoma de tiroides como tumores de tamaño igual o menor a 1 cm. de diámetro. El carcinoma oculto se ha definido como aquel que no se manifiesta clínicamente o no es detectado por medios clínicos. El carcinoma mínimamente invasivo es el carcinoma folicular que no presenta invasión vascular y solo invasión parcial de la cápsula.
6.- Área Hospitalaria HUVR La población asignada al Área Hospitalaria Virgen del Rocío como Hospital Básico en 2011 era de un total de 553.605 habitantes. Esta población se distribuye en tres distritos. La población asignada como Hospital de Referencia Provincial es de 1.336.925 habitantes. La población asignada como Hospital de Referencia Regional es de 1.446.815 habitantes.
Los estudios que se han podido identificar en relación a la provincia de Sevilla, tasan la prevalencia de bocio entre un 14% y un 49,5%.
JUSTIFICACION La definición de los factores de riesgo para presentar carcinoma oculto, podría facilitar la decisión quirúrgica, para evitar técnicas incompletas que abocarían a un pronóstico defavorable. De aquí que se haga necesario disponer de datos específicos para las distintas áreas geográficas y evaluar los factores de riesgo clínico-patológicos y geográfico-ambientales.
HIPÓTESIS La definición de factores detectables clínicamente que incrementan el riesgo de padecer un carcinoma oculto de tiroides en el contexto de un bocio multinodular, puede facilitar las decisiones terapéuticas, de forma individualizada en los enfermos de nuestro medio.
OBJETIVOS Objetivo General: Identificar la incidencia de carcinoma oculto de tiroides en pacientes con bocio multinodular y definir los factores de riesgo de presentar una neoplasia tiroidea asociada a su patología bociosa.
Objetivos Específicos: 1. Determinar la incidencia de carcinoma oculto de tiroides en pacientes con bocio multinodular.
2. Determinar la relevancia clínica de los carcinomas tiroideos descubiertos incidentalmente tras la cirugía del bocio multinodular, en cuanto a sus características biológicas y evolutivas.
3. Establecer qué factores detectables clínicamente implican un riesgo incrementado de padecer carcinoma oculto de tiroides en pacientes con bocio multinodular.
4. Establecer qué factores detectables clínicamente implican un riesgo incrementado de desarrollar una peor evolución en el carcinoma oculto de tiroides en pacientes con bocio multinodular.
MATERIAL Y METODO 1.- Pacientes Se ha estudiado una base de datos de 1.382 pacientes intervenidos por bocio multinodular en el periodo estudiado.
Criterios de inclusión ¿ Pacientes adultos sometidos a tiroidectomía total por diagnóstico de bocio multinodular del Área Hospitalaria Virgen del Rocío.
Criterios de exclusión ¿ Pacientes menores de 18 años.
¿ Pacientes a los que se ha practicado tiroidectomía menor que total, siempre que no se hayan sometido a totalización.
¿ Pacientes con bocio multinodular sometidos a tiroidectomía total por cáncer de tiroides diagnosticado preoperatoriamente.
Tras la aplicación de estos criterios, se incluyen en el estudio 1.190 pacientes.
2-3.- Grupos de estudio Los enfermos que han cumplido los criterios de inclusión, 1.190, se han clasificado en 3 grupos de estudio: ¿ Grupo I: Pacientes con bocio multinodular sometidos a tiroidectomía total, sin cáncer (BSC): 1.101 pacientes ¿ Grupo II: Pacientes con bocio multinodular sometidos a tiroidectomía total, con cáncer oculto, diagnosticado postoperatoriamente (BCC): 89 pacientes ¿ Grupo III: Subgrupo de pacientes del Grupo I, seleccionado mediante generación de números aleatorios con reposición, para comparación con el grupo II en el estudio de factores predictivos, en igual número a estos (BSC1): 89 pacientes Se comprobó que no había diferencias estadísticamente significativas en cuanto a sexo y edad entre el Grupo BSC y el grupo BSC1.
2-4.- Diseño del estudio El estudio se ha llevado a cabo en 4 FASES: FASE I: Prevalencia, incidencia, e influencia de factores generales en la aparición de carcinoma tiroideo oculto asociado a bocio multinodular Estudio descriptivo ecológico, y descriptivo y analítico de casos y controles. Grupos de estudio: Grupo I (BSC) y Grupo II (BCC) FASE II: Trascendencia clínica del carcinoma tiroideo oculto asociado a bocio multinodular Estudio de serie de casos. Grupo de estudio: Grupo III (BCC) FASE III: Determinación de factores clínicos predictores de carcinoma tiroideo oculto asociado a bocio multinodular Estudio descriptivo y analítico de casos y controles. Grupos de estudio: Grupo II (BCC) y grupo III (BSC1) FASE IV: Determinación de factores clínicos predictores de peor pronóstico en el carcinoma tiroideo oculto asociado a bocio multinodular Estudio analítico de casos y controles. Grupo de estudio: Grupo III (BCC) 2-5.- Variables 2-5-1.- Variable principal Presencia o no de carcinoma tiroideo en la pieza quirúrgica 2-5-2.- Variables secundarias 2-5-2-1.- Variables generales: Edad, sexo, lugar de residencia 2-5-2-1.- Variables clínicas y exploratorias ¿ Antecedentes familiares: patología tiroidea, patología neoplásica no tiroidea ¿ Antecedentes personales: gestaciones, consumo de tabaco y alcohol, obesidad: IMC> 30 kg/m2, diabetes, tratamientos con corticoides, enfermedades relacionadas con el sistema inmune, otro tumor maligno o benigno, radiación, tiempo de evolución, gammagrafías diagnósticas, tratamiento previo a la cirugía (radioiodo, l-tiroxina, antitiroideos) ¿ Clínica y exploración: motivo de consulta inicial, clínica compresiva, tamaño del bocio a la exploración, nódulo dominante, adenopatías.
2-5-2-2.- Analíticas: TSH, T4 libre, T3 libre, ATPO, ATG, Tiroglobulina, TSI 2-5-2-3.- De técnicas de imagen: Hallazgos radiográficos, ecográficos y de TAC.
2-5-2-4.- Citológicas: Categoría citodiagnóstica, presencia de células oncocíticas.
2-5-2-5.- Quirúrgicas: tiempos, vaciamiento ganglionar, estancia, complicaciones.
2-5-2-6.- Patológicas Relativas al bocio: diámetro, peso, células oncocíticas, tiroiditis crónica Relativas al carcinoma: Tipo y variante, tamaño, invasión de la cápsula tiroidea, angioinvasión, invasión extratiroidea, Focalidad, lateralidad y adenopatías tumorales.
2-5-2-7.- Evolutivas: Tiempo de seguimiento, ablación de restos tiroideos, persistencia, recidiva, tiempo cirugía-recidiva, tratamiento de la recidiva, situación del paciente en la última revisión 2-7.- Método estadístico 2-7-1.- Calculo del tamaño muestral Estudio de incidencia: muestra mínima 314 pacientes.
Estudio de factores predictivos: muestra mínima de 77 pacientes por brazo 2-7-2.- Análisis estadístico La tabulación de los datos y el análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS Versión 21 para Windows (IBM Corp., 1 New Orchard Rd, Armonk, NY 10504, USA). El contraste de hipótesis (H0 = H1) (H0 # H1) se ha realizado mediante el test t de Student (variables cuantitativas) con ¿= 0,05, ajustando valores p para comparaciones múltiples (método Bonferroni) o pruebas Z (variables cualitativas) también ajustando valores p para comparaciones múltiples. Para el análisis multivariante se utilizó una prueba de regresión logística binaria, utilizando las variables que en el análisis bivariante dieron asociación estadísticamente significativa.
2.8.- Búsqueda bibliográfica Se realizó en PUBMED, GERION, que es el multibuscador bibliográfico de la página web de la Biblioteca Virtual del Sistema Sanitario Público de Andalucía, y Google Académico.
RESULTADOS Fase I: Prevalencia, incidencia, e influencia de factores generales Hubo 154 hombres (12,9%) y 1036 mujeres (87,1%) con una media de edad de 54,03 ±13,07 años. En 30 pacientes se realizaron intervenciones asociadas. Veintisiete pacientes presentaron hiperparatiroidismo primario (2,3%). La prevalencia de carcinoma oculto fue del 7,5%. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la aparición o no de carcinoma en relación con el sexo (p= 0,138). Las medias de edad en los grupos de carcinoma y no carcinoma tampoco presentaron diferencias significativas. El análisis de los datos de localidad dio como resultado una mayor incidencia de carcinoma oculto con diferencias estadísticamente significativas en 5 localidades (p= 0,001): Aznalcázar, Benacazón, Bollullos de la Mitación, La Puebla de los Infantes y San Juan de Aznalfarache.
Fase II: Trascendencia clínica del carcinoma tiroideo oculto asociado a bocio multinodular La prevalencia de carcinoma oculto fue del 7,5%. El tamaño medio fue de 19,29 ±18,25mm (rango: 1-90mm). El 40,4% fueron microcarcinomas y el 59,6% de los pacientes presentaron carcinomas clínicamente relevantes (>1cm). De los carcinomas, 74 (83,2%) fueron papilares, 11 (12,4%) foliculares y los restantes 4 (4,4%) medulares. Los carcinomas de mayor tamaño medio fueron los foliculares mínimamente invasivos (36mm) seguido del carcinoma folicular (30mm) y la variante folicular del carcinoma papilar (30mm). El tiempo de evolución del bocio fue menor en los carcinomas foliculares, medio en los papilares y mayor en los medulares (p<0,05). La invasión de la cápsula tiroidea (16 casos, 17,9%) y la angioinvasión (5 casos, 5,6%) fueron más frecuente en los carcinomas foliculares, con significación estadística (p=0,005 y p=0,000 respectivamente). En 54 pacientes (60,6%) el tumor era unifocal y en 35 (34,4%) multifocal. 4 pacientes presentaron adenopatías con afectación neoplásica (4,5%).
El seguimiento postoperatorio fue de 57,18±36,42 meses (10-150 meses). En el seguimiento, 14 pacientes presentaron recidiva. La media de tiempo de aparición de la recidiva fue de 26±16,61 meses. En la última revisión realizada, 78 pacientes estaban vivos y libres de enfermedad (87,6%), 9 vivos con enfermedad (10,1%) y 2 habían fallecido por una enfermedad intercurrente.
Fase III: Determinación de factores predictivos Los dos grupos BCC y BSC1 constan de 89 casos cada uno. La submuestra aleatoria BSC1 de 89 pacientes del grupo general de BSC no presenta diferencias significativas respecto al grupo contenedor ni en sexo (p=0,863) ni en edad, ambos con una media de 54 años.
Las variables que presentaron diferencias estadísticamente significativas en el estudio univariable quedan reflejadas en la tabla adjunta. Se hace referencia a las variables en el sentido que se relaciona con mayor incidencia de aparición de carcinoma. Variable p Vivir en zona noroeste de la provincia 0,038 Antecedentes familiares de carcinoma tiroideo 0,030 Ausencia de antecedentes de gestación 0,020 Obesidad con IMC> 30kg/m2 0,003 Uso de anticonceptivos orales 0,027 Menor tiempo de evolución del bocio <0,05 Ninguna gammagrafía realizada 0,038 Ausencia de clínica compresiva 0,020 Tamaño I-II a la exploración 0,000 Ausencia de hallazgos en la radiografía 0,000 Ecografía con afectación bilateral 0,026 Ecografia con más de 5 nódulos 0,001 Ausencia de componente intratorácico en TAC 0,000 Células de Hürthle en la PAAF 0,004 Menor tamaño y peso del bocio <0,05 Histología de Bocio Coloide 0,034 Estudio multivariante Las variables independientes con significación estadística que permanecieron en el modelo final fueron localidad al noroeste, antecedentes familiares de patología tiroidea maligna, obesidad, tiempo de evolución menor de 5 años y bocios tamaño 1-2 a la exploración (tabla). Wald Sig Odds Ratio I.C.95% OR Localidad Noroeste 4,977 0,026 2,487 1,117 - 5,536 Antecedente familiar CT 3,911 0,048 12,283 1,023 - 147,537 Obesidad 4,383 0,036 2,245 1,053 - 4,788 Evolución < 5 años 24,219 0,000 6,718 3,146 - 14,344 Tamaño exploratorio 1-2 10,110 0,001 3,625 1,639 - 8,017 La sensibilidad, especificidad y valores predictivos del modelo (para un valor de corte de 0,5) se reflejan en la tabla adjunta Parámetro Valor Sensibilidad 74,22% Especificidad 79,01% Valor predictivo positivo 80,9% Valor predictivo negativo 71,9% FASE IV: Determinación de factores clínicos predictores de mayor gravedad en el carcinoma tiroideo oculto asociado a bocio multinodular Las mujeres con microcarcinoma tenían de media 11 años más que los hombres (56 vs 45 años), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,05). Todos los pacientes con carcinoma en que se detectaron células de Hürthle en la PAAF (n=7) presentaban carcinoma clínicamente relevante (p=0,023).
Al comparar la aparición de persistencia o recidiva entre carcinoma clínicamente relevante y microcarcinoma, aunque en el grupo de CCR había mayor proporción de recidivas, no hubo diferencias estadísticamente significativas.
Hubo una mayor proporción de pacientes vivos con enfermedad al final del seguimiento en los carcinomas en bocios grado I, con significación estadística (p<0,05).
Al comparar el estado en la última revisión entre carcinoma clínicamente relevante y microcarcinoma, no hubo diferencias estadísticamente significativas.
DISCUSION 1.- Discusión de la metodología 1.2.- Análisis de las variables estudiadas El estudio que se presenta recoge una de las mayores series monoinstitucionales de carcinoma sobre bocio multinodular, y, hasta el momento, es el estudio con mayor número de variables potencialmente predictivas de aparición de carcinoma oculto en bocio multinodular y de estimación de su gravedad analizadas. El estudio se ha realizado sobre una base de datos prospectiva. No se ha identificado en toda la bibliografía consultada, tanto en la indexada, como en la no indexada escrita en español, inglés o francés, ningún estudio prospectivo al respecto. De hecho, solo se han identificado 3 estudios que analicen factores predictivos de carcinoma oculto sobre bocio multinodular de forma general, siendo todos retrospectivos (Rios et al, 2003; Luo et al, 2012; Lasithiotakis et al, 2012).
1.2.- Limitaciones metodológicas del estudio El proyecto de Tesis Doctoral correspondiente al presente trabajo se inscribió en 1999, y desde el inicio de la serie en 2001, se han ido incorporando a los datos reclutados inicialmente otros más, conforme ha ido evolucionando el manejo de estos pacientes. Sin embargo, se ha estimado preferible analizar las variables disponibles en el global de la serie para evitar la disgregación de la muestra.
Uno de los factores de mayor peso en la decisión de proponer una cirugía de tiroides más precoz y más amplia es el riesgo de malignidad. Clásicamente, se consideró al BMN como una patología puramente benigna, en la que el hallazgo de un carcinoma oculto asociado no pasaba de ser un mero hallazgo incidental de aparición ocasional y de escasa trascendencia178. Estudios posteriores fueron sugiriendo que la incidencia de malignidad en el bocio multinodular era equiparable a la del nódulo solitario 2.- Discusión de los resultados La prevalencia de carcinoma tiroideo oculto en la serie de bocios multinodulares analizada ha sido del 7,5%, lo que sitúa al área de estudio en una posición baja respecto a las tasas de prevalencia referidas en otros estudios de la bibliografía reciente, con cifras que oscilan habitualmente entre el 8 y el 15%.
2.2.- Trascendencia clínica Con frecuencia, la bibliografía referente al bocio multinodular hace referencia al carcinoma oculto tan solo como microcarcinoma, y atribuyéndole escasa trascendencia clínica. El presente estudio muestra que en prácticamente el 60% de los casos, el carcinoma que aparece sobre un bocio multinodular tiene relevancia clínica, entendiendo como tal el tamaño mayor o igual a 1 cm, por lo que son verdaderos carcinomas de tiroides. Esto supone que cerca del 5% de todos los pacientes con bocio multinodular en el medio estudiado padecen un cáncer de tiroides, con todas sus implicaciones. En las series publicadas, el porcentaje de tumores mayores de 1 cm oscila entre el 10 y el 44%.
El tiempo medio de evolución de los bocios se relacionó con el tipo de carcinoma, siendo los carcinomas foliculares los más precoces (2 años), seguido de los papilares (4 años) y finalmente los medulares (6 años). Tanto en el caso de los carcinomas foliculares como en el de los papilares hubo diferencia significativa con respecto al tiempo de evolución de los pacientes sin carcinoma (media 9 años). No se han encontrado en la bibliografía referencias con las que comparar estos datos.
Los resultados de este estudio muestran que, con un seguimiento medio de casi 5 años, más de un 15% de los pacientes presentan recidiva y, tras actuar en los tratables, en algo más del 10% persiste la enfermedad. Estos datos sugieren que el comportamiento del carcinoma tiroideo oculto en el BMN, considerado de forma global, no difiere de forma notable del carcinoma tiroideo clínicamente manifiesto donde las recidivas se establecen en torno al 10-30%.
2.3.- Factores predictivos de la aparición de carcinoma Según la revisión de la bibliografía realizada, este trabajo es el primero que estudia la incidencia de carcinoma oculto en BMN en relación con la zona geográfica concreta de residencia de los pacientes. Con respecto a la localidad de residencia, cinco de estas presentaron una incidencia significativamente mayor de carcinoma, con tasas de entre aproximadamente el 33 y el 50%.
Esta diferencia se siguió manteniendo al hacer el estudio por comarcas (comarca del Aljarafe) y persistió al dividir toda la provincia en mitad norte-oeste y sur-este en relación al cauce del Guadalquivir (mayor incidencia en la zona norte).
En el estudio multivariante, la localización del domicilio en la zona norte y oeste de la provincia persistió como un factor independiente predictivo de aparición de carcinoma. Este hallazgo hace pensar en la influencia de los factores geográficos sobre la aparición de carcinoma a través de factores externos aún no conocidos, o bien en la posible existencia de factores genéticos que han permanecido agregados en zonas determinadas a lo largo del tiempo debido a un escaso flujo migratorio.
Se ha descrito ampliamente en la bibliografía la mayor agresividad y peor evolución que presenta el cáncer de tiroides en pacientes obesos, con respecto a los pacientes con peso adecuado. La presencia de obesidad en la serie estudiada se asoció de forma significativa con una mayor frecuencia aparición de carcinoma, especialmente pacientes del sexo femenino. En el análisis multivariante, la obesidad permaneció como factor predictor independiente.
Tal vez la alta incidencia de obesidad en la presente serie, próxima al 35%, se relacione también con el mayor tamaño medio encontrado en los carcinomas, pues aunque sin alcanzar significación estadística, la proporción de pacientes con carcinoma > 1cm fue mayor en obesos que en no obesos (Alrededor de un 63 frente a un 57%).
A diferencia de la clásica visión del carcinoma sobre bocio multinodular como un estadio evolutivo final de este, secundario a la degeneración de nódulos previamente benignos, en este estudio la aparición de carcinoma es más frecuente en bocios con un menor tiempo de evolución. Este hecho sugiere que bocio multinodular y carcinoma pueden presentar una evolución independiente, si bien para explicar la aparición de carcinomas también en bocios de mayor tiempo de evolución, parece razonable plantear que sobre el bocio multinodular podrían aparecer dos tipos de carcinoma: por una parte aquellos, cuya evolución sería independiente de la del bocio, con un crecimiento más rápido y un comportamiento biológico más agresivo, y que hubieran sido carcinomas clínicamente manifiestos de no existir en la actualidad una mayor y más precoz actuación quirúrgica en el bocio; y por otra, los que representarían un estadio evolutivo del bocio multinodular, con un crecimiento más lento y un comportamiento biológico menos agresivo.
En este estudio, los bocios de tamaños más pequeños y aquellos que tenían un menor tiempo de evolución presentaron un mayor riesgo de portar un carcinoma. Estos mismos datos se han constatado en otras series. En el análisis multivariante, tanto el tiempo de evolución del bocio inferior a 5 años, como el menor tamaño de éste a la exploración se manifestaron como variables predictoras independientes.
En el estudio multivariable, los datos clínicos que fueron predictores independientes del riesgo de presentar un carcinoma oculto en el bocio multinodular fueron la localidad de residencia en la zona Noroeste (OR=2,487), los antecedentes familiares de cáncer de tiroides (OR=12,283), la obesidad (OR=2,245), la evolución del bocio menor de 5 años (OR=6,718) y el tamaño pequeño a la exploración (grado I-II; OR=3,625). Los antecedentes familiares han sido también predictores en otros estudios. Otros autores han encontrado como predictores el menor tamaño de los nódulos, menor número de nódulos, edad más joven y sexo femenino, bocio recidivado o radiación cervical.
2.4.- Factores clínicos predictores de mayor gravedad del carcinoma La detección de factores clínicos que impliquen una peor evolución y pronóstico puede colaborar a perfilar de forma más definida tanto la indicación de intervención como la táctica quirúrgica. Las variables que se relacionaron de forma significativa con mayor incidencia de carcinoma clínicamente relevante fueron una edad más joven (cinco años menos de media que los microcarcinomas), especialmente en mujeres (siete años menos de media) y la presencia de células de Hürthle en la PAAF, aunque en el estudio multivariable solo la edad más joven mostró valor predictivo independiente. Este hallazgo respecto a la edad coincide con lo descrito por Lasithiotakis et al. Con respecto a la situación al final del seguimiento, el menor tamaño exploratorio del bocio (grado I) se asoció con mayor presencia de enfermedad. No se han encontrado estudios en la bibliografía con los que comparar estos resultados.
2.5.- Complicaciones e indicaciones quirúrgicas Las complicaciones tanto transitorias como definitivas en el presente estudio se mueven en el rango aceptado en la bibliografía para las unidades especializadas por lo que, en general, no deberían suponer una limitación para indicar la tiroidectomía total.
El hecho de que un paciente con bocio multinodular presente antecedentes familiares de carcinoma de tiroides, obesidad, evolución del bocio menor de 5 años, tamaño pequeño a la exploración (grado I-II), y domicilio en la zona norte-oeste de la provincia, tiene un valor predictivo positivo del 80,9% para carcinoma tiroideo oculto, por lo que parece razonable proponer tiroidectomía total a estos pacientes aun en ausencia de otras indicaciones clásicas. La evaluación de este modelo predictivo ofrece una fiabilidad global próxima al 80%, por lo que se propone valorar la indicación de tiroidectomía en los pacientes que presentan estos 5 factores, independientemente de que existan o no indicaciones de las consideradas clásicas.
La edad más joven, sobre todo en mujeres, la presencia de células de Hürthle en la PAAF y los bocios de menor tamaño pueden implicar una peor evolución cuando aparece un carcinoma tiroideo oculto en el seno de un bocio multinodular, por lo que sería razonable no practicar tiroidectomías parciales en estos pacientes y mantener un seguimiento postoperatorio más estrecho cuando se detecta un carcinoma.
CONCLUSIONES 1. La prevalencia del carcinoma tiroideo oculto en el bocio multinodular es del 7,5% en el área estudiada y su incidencia no ha aumentado significativamente a lo largo del tiempo.
2. El 60% de estos carcinomas tiene relevancia clínica por tener un tamaño superior a 1 cm, más del 15% recidiva y en más del 10% persiste la enfermedad al final del seguimiento.
3. El hecho de que un paciente con bocio multinodular presente antecedentes familiares de carcinoma de tiroides, obesidad, evolución del bocio menor de 5 años, tamaño pequeño a la exploración (grado I-II), y domicilio en la zona norte-oeste de la provincia, tiene un valor predictivo positivo del 80,9% para carcinoma tiroideo oculto.
4. La edad más joven, sobre todo en mujeres, la presencia de células de Hürthle en la PAAF y los bocios de menor tamaño pueden implicar una peor evolución cuando aparece un carcinoma tiroideo oculto en el seno de un bocio multinodular.
