Microtubule associated protein-4(MAP4) balances T cell activation through the regulation of positive and negative signals

• Autores: Eugenio Bustos Morán
• Directores de la Tesis: Francisco Sánchez Madrid (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Fresno Escudero (presid.), Juan Manuel Serrador Peiró (secret.), José Ramón Regueiro González-Barros (voc.), José María González Granado (voc.), Isabel Mérida De San Román (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El reconocimiento por parte del receptor de células T (TCR) de un antígeno específico, unido al complejo mayor de histocompatibilidad de una célula presentadora (APC), controla la activación del linfocito T e induce su función efectora. La activación de la célula T promueve la reorganización de las diferentes proteínas señalizadoras en una estructura polarizada conocida como la Sinapsis Inmune (IS). Esta estructura promueve la agregación de la maquinaria de señalización asociada al TCR en el cSMAC, excluyendo a moléculas de adhesion, como las integrinas, al pSMAC. La activación del TCR implica la fosforilación de muchas moléculas. Entre ellas, la fosfolipasa C gamma 1 (PLCγ1) actúa como amplificador al generar dos segundos mensajeros, el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). También se produce la translocación del centro organizador de microtúbulos (MTOC), acompañado de la polarización de otros orgánulos importantes como las mitocondrias, los cuerpos multivesiculares o el aparato de Golgi. Induce, además, la nucleación de microtúbulos favoreciendo la secreción polarizada de vesículas con funciones citotóxicas (gránulos líticos) o para la activación de las células T (citoquinas o vesículas de reciclaje).

    La proteína de asociación a microtúbulos-4 (MAP4) es una proteína que regula la estabilidad y ensamblaje de los microtúbulos en diferentes procesos fisiológicos tales como división celular, formación del cilio primario o miogénesis. Considerando la importancia del citoesqueleto de tubulina en la activación de las células T y en la formación de la IS, nuestra hipótesis es que MAP4 podría estar modulando este proceso. Hemos localizado a MAP4 en los microtúbulos y MTOC de la célula T, controlando su ensamblaje y estabilidad y regulando la translocación del MTOC. Además, hemos demostrado que MAP4 promueve la activación y fosforilación del TCR así como de algunas moléculas subyacentes. Hemos observado que MAP4 controla el movimiento de las vesículas de reciclaje que contienen CD3ζ, ayudando a mantener la señal del TCR. Inesperadamente, hemos descubierto que MAP4 regula negativamente la actividad de PLCγ1, la producción de DAG y la actividad de NFAT y NF-κB. De hecho, la proteína MAP4 equilibra la secreción de IL2 y la expresión de CD69. Estos resultados apuntan a un papel modulador de MAP4, actuando como un factor equilibrador en la activación y función efectora de las células T.