Estudio de biomarcadores en gliomas y su utilidad clínica
- Autores: Araceli García Martínez
- Directores de la Tesis: Víctor-Manuel Barberá Juan (dir. tes.), José Luis Soto Martínez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Martín Nieto (presid.), Artemio Payá Romá (secret.), Carmen Guillén Ponce (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RUA
- Resumen
El cáncer es consecuencia de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas. Los tumores gliales son los tumores cerebrales más frecuentes y las mutaciones en IDH1 y la metilación de MGMT son un factor pronóstico y predictivo de respuesta a temozolomida, respectivamente, en estos tumores. El fenotipo hipermetilador en islas CpG (G-CIMP) correlaciona con dichos marcadores y con una mayor supervivencia de los pacientes. Un factor que ha llamado la atención en los últimos años es la infección por HCMV (Citomegalovirus humano) y su asociación con este tipo de tumores. Sin embargo, el papel etiológico de este virus en la génesis de los gliomas está generando una gran controversia.
Se analizó una serie de 235 muestras de gliomas humanos primarios (207 de tejido incluido en parafina y 28 de tejido congelado) clasificadas como astrocitomas de grado II (AII) (n=28), astrocitomas de grado III (AIII)(n=28) y glioblastomas multiformes (GBM) (n=179). Esta serie se analizó con un panel de marcadores de CIMP en cáncer colorrectal (RUNX3, CACNA1G, IGF2, MLH1, NEUROG1, CRABP1, SOCS1 y CDKN2A) mediante la técnica MS-MLPA (methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification), así como la metilación en MGMT y las mutaciones en IDH1-IDH2. Se encontró una fuerte asociación entre la metilación del gen SOCS1 y las mutaciones en IDH (p<0.000), la metilación de MGMT (p= 0.021), el G-CIMP (p<0.000), el grado tumoral (p<0.000) y pacientes jóvenes (p<0.000). Se definieron una serie de perfiles en base a la combinación de varios marcadores moleculares. Tanto el perfil constituido por metilación en MGMT y SOCS1 y mutaciones en IDH como el perfil constituido por la metilación en SOCS1 y la edad por debajo de la mediana, resultaron ser los de mejor pronóstico (p<0.000). Además, se realizó un análisis de la expresión por RT-qPCR de MGMT y SOCS1 y una posterior comparación con el estado de metilación de dichos genes y no se observó una asociación entre ambos eventos. Por otro lado, mediante un análisis por RT-qPCR, por Nested-PCR y por IHQ no se observó la presencia de HCMV en las muestras de esta serie. Por último, se realizó un análisis de expresión a gran escala por Microarray, lo que determinó una serie de genes diferencialmente expresados en los 8 GBM analizados.
Nuestros resultados sugieren que la metilación en SOCS1 podría ser un nuevo marcador de G-CIMP y que tiene utilidad potencial como factor pronóstico. Los tumores con IDH mutado, MGMT metilado, SOCS1 metilado y un índice de proliferación (ki67) bajo son los que van a tener un mejor pronóstico. El perfil definido como pacientes con edades iguales o por debajo de la mediana y cuyos tumores presentan metilación en SOCS1, determina un mejor pronóstico en los gliomas. Dentro del subgrupo de GBM de larga supervivencia (>36 meses) los pacientes con este perfil presentan una mayor supervivencia. La implicación del HCMV en estos tumores es irrelevante. Las funciones moleculares sobreexpresadas en los tumores gliales están relacionadas con la angiogénesis, proliferación y ciclo celular, respuesta inmune e inflamatoria y regulación de la apoptosis, mientras que las funciones moleculares infraexpresadas están involucradas en procesos de desdiferenciación, sinapsis, neurotransmisión y neurogénesis, entre otras.
