Resumen de Análisis del riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con múltiples pólipos serrados y estudio de marcadores moleculares con implicaciones en su diagnóstico y prevención
El cáncer colorrectal (CCR) constituye en la actualidad la neoplasia con mayor incidencia en España [1]. La gran mayoría de los casos de CCR son de origen esporádico debidos a alteraciones somáticas, que son producidas por una combinación de factores principalmente de tipo ambiental. Sin embargo, alrededor de un 3-5% se deben a mutaciones en genes de elevada penetrancia que siguen una herencia mendeliana, y hasta un 30% de los casos de CCR se incluyen dentro del CCR familiar, en los que no se ha detectado una mutación específica en línea germinal o patrón de herencia determinado [2-3] Los pacientes con Síndrome de poliposis serrada (SPS) se hallan entre los grupos de pacientes más complicados de diagnosticar ya que no tienen una mutación germinal aparentemente responsable, pero sí son pacientes con un elevado riesgo de desarrollar CCR,[4-7] así como sus familiares[5,8-10]. De hecho, se trata de una enfermedad poco conocida e infrecuente, que incluye un grupo muy heterogéneo de pacientes con características clínicas y moleculares diferentes. Actualmente, el diagnóstico del SPS se basa en el cumplimiento de al menos uno de los tres criterios establecidos por la OMS [11], considerados arbitrarios y restrictivos.
Por otro lado, actualmente el establecimiento de las características de alto riesgo de desarrollo de CCR en los pólipos del colon se basa en el tamaño, el número y las características patológicas [12]. En este sentido, la colonoscopia de vigilancia tras la escisión de los pólipos se recomienda a menudo según estos resultados sin tener en cuenta que las características genéticas y epigenéticas que presentan los pólipos, influye también en su potencial de malignización.
Los objetivos principales de este trabajo de tesis doctoral han sido: 1. Determinar si un fenotipo específico, cercano al cumplimiento de los criterios para el diagnóstico de SPS, comparte con este síndrome características clínicas y riesgo de CCR similares, para así tratar de establecer si la definición y noción de SPS debiera ampliarse a otros fenotipos con pólipos serrados múltiples.
2. Determinar el valor pronóstico de marcadores moleculares, específicamente de las mutaciones somáticas en BRAF y KRAS, en pacientes diagnosticados con pólipos colorrectales y establecer si dichas mutaciones pueden proporcionar información sobre el riesgo de desarrollar neoplasia avanzada metacrónica durante el seguimiento Se realizaron dos estudios independientes de acuerdo a los objetivos. En el primero de ellos, se establecieron dos grupos de pacientes. Por un lado pacientes con diagnóstico de SPS tras el cumplimiento de al menos uno de los criterios de la OMS, y por otro lado un grupo de pacientes con múltiples lesiones serradas pero sin cumplir criterios diagnósticos de SPS (pacientes MSP). Se realizó un estudio comparativo entre ambos grupos de pacientes, en cuanto a sus características clínicas y patológicas. Además también se llevó a cabo un análisis del riesgo de CCR en los familiares de primer grado de ambos grupos, para poder establecer las posibles diferencias entre ambos grupos de pacientes. En este estudio observamos que tanto la prevalencia de CCR como el riesgo de CCR en ambos grupos de pacientes fué similar, así como en los familiares de primer grado de ambos grupos.
En el segundo estudio, se establecieron tres grupos de pacientes en función de los resultados moleculares obtenidos a partir del análisis de los pólipos presentes en la colonoscopia basal. Así, los pacientes se clasificaron en: pacientes con pólipos no mutados (grupo Wild-Type), pacientes con al menos un pólipo mutado en BRAF, o pacientes con al menos un pólipo mutado en KRAS. Una vez establecida dicha clasificación, se analizó el desarrollo de lesiones avanzadas metacronas, tanto adenomas avanzados como lesiones serradas avanzadas, durante las colonoscopías posteriores de seguimiento, observando que las mutaciones en KRAS se asocian con el desarrollo de pólipos avanzados metacronos, específicamente adenomas avanzados.
Los resultados obtenidos sugieren que tanto los pacientes con SPS, como los pacientes con MSP y sus familiares, comparten un alto riesgo de desarrollar CCR en comparación con la población general, lo que sugiere que los pacientes MSP podrían constituir una forma atenuada de poliposis serrada.
Por otro lado, observamos que las mutaciones somáticas KRAS en los pólipos representan un potencial marcador molecular para el riesgo de desarrollar neoplasia avanzada.
