Identificación de nuevos sustratos de quinasas involucradas en respuesta a daño en el ADN y su implicación en la carcinogénesis
- Autores: M. Isabel Lara Chica
- Directores de la Tesis: Eduardo Munoz Blanco (dir. tes.), Marco A. Calzado (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: J. Antonio Bárcena Ruiz (presid.), Laureano de La Vega Martin (secret.), Susana de la Luna Gargantilla (voc.)
- Materias:
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- Resumen
1. Introducción o motivación de la tesis Una de las vías de señalización más importantes que están alteradas en cáncer es la Respuesta al Daño al ADN, una red perfectamente coordinada de cascadas de señalización desarrollada por las células durante la evolución con el fin de mantener la integridad genómica. Estas rutas se activan cuando el material genómico está dañado con el propósito de transmitir señales de daño a proteínas efectoras, e inducir respuestas celulares, entre ellas, parada de ciclo celular, activación de rutas de reparación de ADN y muerte celular, previniendo de esta forma la tumorogénesis. CHK2 y DYRK2 son quinasas dentro de la ruta de Respuesta al Daño al ADN, involucradas principalmente en la regulación del ciclo celular y la reparación del ADN. La identificación de nuevos sustratos de dichas quinasas permitirá profundizar en el conocimiento de sus funciones dentro de la ruta de Respuesta al Daño al ADN, la cual da a lugar al desarrollo y progresión tumoral cuando se encuentra desregulada.
2. Contenido de la investigación Este trabajo ha permitido la obtención de resultados acerca de la funcionalidad de dos quinasas relevantes en la ruta de respuesta al daño al ADN, CHK2 y DYRK2, a través de la identificación de nuevos sustratos de las mismas. En concreto, se ha identificado a SIAH2 como sustrato de CHK2, existiendo una regulación muta entre ambas proteínas. Hemos demostrado la habilidad de CHK2 de fosforilar a la ubiquitín ligasa E3 SIAH2, afectando a su actividad sobre ciertos sustratos. Además, SIAH2 regula expresión basal de CHK2 a través de su ubiquitinación y posterior degradación proteosomal. En respuesta a daño al ADN, la interacción entre las dos proteínas se ve interrumpida, favoreciendo la estabilización de CHK2. Esta nuevo mecanismo de regulación de CHK2 influye en la progresión del ciclo celular y en la habilidad de la hipoxia de alterar la Respuesta al Daño al ADN en células cancerígenas, ya que la resistencia a la apoptosis inducida por agentes genotóxicos en células expuestas a hipoxia podría explicarse en parte por la regulación mutua existente entre CHK2 y SIAH2. Asimismo, en este trabajo también se ha identificado a CDC25A como sustrato de DYRK2. Más específicamente, hemos descrito la capacidad de DYRK2 de regular negativamente la expresión de CDC25A mediante un proceso dependiente de la actividad quinasa de DYRK2 y del proteosoma. Esta regulación ocurre tanto en condiciones normales como en presencia de daño al ADN. Igualmente, hemos demostrado la habilidad de DYRK2 de fosforilar directamente a CDC25A in vitro. Diversos estímulos, como el daño al ADN o la deprivación de suero, resultan en una correlación inversa de la expresión de ambas proteínas en células y tejidos cáncer de pulmón.
3. Conclusión En conjunto, nuestros hallazgos muestran la identificación de nuevos sustratros (SIAH2 y CDC25A) para dos quinasas relevantes involucradas en la Respuesta al Daño al ADN (CHK2 y DYRK2, respectivamente), ayudando a elucidar los mecanismos moleculares a través de los cuales esta ruta funciona. Estos datos sin duda ayudan a mejorar la compresión de los procesos regulados por estas importantes quinasas y extenderán el conocimiento sobre la biología molecular del cáncer, así como proporcionar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.
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