Regulación del sistema ubiquitina-proteasoma por los receptores purinérgicos en el sistema nervioso central

• Autores: Laura de Diego Garcia
• Directores de la Tesis: Miguel Díaz Hernández (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Esmerilda García Delicado (presid.), Raquel Pérez Sen (secret.), Félix Hernández Pérez (voc.), José Javier Lucas Lozano (voc.), Alfredo Giménez-Cassina Sendón (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los nucleótidos extracelulares se comportan como neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central ya que pueden activar diferentes receptores específicos de membrana denominados receptores purinérgicos. Estos receptores se dividen en dos grupos: receptores ionotrópicos P2X y receptores metabotrópicos P2Y.

    Dentro de los receptores metabotrópicos, el receptor P2Y2 se encuentra implicado en gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos. De hecho, el receptor P2Y2 muestra un papel neuroprotector bajo condiciones de neuroinflamación, estrés oxidativo y en enfermedades neurodegenerativas. Además, bajo estas mismas situaciones se suele producir un aumento en la cantidad de proteínas intracelulares mal plegadas, hecho que se relaciona a su vez con un mal funcionamiento del Sistema Ubiquitina Proteasoma.

    El Sistema Ubiquitina Proteasoma es el principal sistema encargado de controlar la proteostasis celular, degradando de una manera específica y selectiva la mayoría de las proteínas intracelulares. El hecho de que la activación del receptor P2Y2 sea crucial para el mantenimiento de la supervivencia celular en condiciones de estrés oxidativo, donde también se encuentra alterado el funcionamiento del Sistema Ubiquitina Proteasoma, nos hizo pensar que tal vez el papel neuroprotector asociado al receptor P2Y2 fuera debido a su capacidad de regular, de alguna manera, la actividad del Sistema Ubiquitina Proteasoma.

    Nuestros resultados demuestran que la activación del receptor P2Y2 regula la actividad del proteasoma tanto in vitro como in vivo, gracias a que produce un incremento en la expresión de las subunidades constitutivas beta 1 y beta 5 del proteasoma a través de la ruta de señalización Src, PI3K, MEK, ERK. Además, se describe que el receptor P2Y2 se encuentra implicado en la respuesta inflamatoria inducida por la administración in vivo e in vitro del Lipopolisacárido, ya que es clave en la alteración de la proteostasis, principalmente glial, inducida por la endotoxina. Por otro lado, la activación del receptor P2Y2 atenúa el desequilibrio que dicha endotoxina induce sobre la proteostasis, probablemente debido a que la activación del receptor TLR4 regule negativamente el receptor P2Y2.

    En cuanto a las enfermedades neurodegenerativas, observamos que durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer se produce una disminución de expresión del receptor P2Y2, así como una reducción significativa de la actividad del proteasoma. Este hecho nos hace postular que una activación selectiva del receptor P2Y2 puede ser una buena estrategia terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

  • English

    Nucleotides, which act as neurotransmitters in the Central Nervous System (CNS), are involved in several physiological and pathological processes (Burnstock 2007). This role as neurotransmitters is due to their capacity to activate different specifics receptors in the cellular membrane denominated P2 purinergic receptors, . These receptors are divided into two groups: ionotropic receptors (P2X1-7) and metabotropic receptors (P2Y1,2,4,6,11-14) (Burnstock et al 2012). Metabotropic P2Y receptors are expressed in the different cellular lineages that form the CNS where they regulate a wide variety of physiological processes such as cell proliferation, growth or survival (Khakh & Burnstock 2009). Within P2Y receptors, the P2Y2 receptor has special structural characteristics that allow it to interact with both integrins and others receptors, which are related to several physiological and pathological phenomenon (Weisman et al 2012). Hence, it has been described that under neuroinflammation conditions, oxidative stress and neurodegenerative disorders, P2Y2 receptor may play a neuroprotective role (Weisman et al 2012). It is interesting to highlight that in the aforementioned pathological conditions an increase in the number of misfolded proteins in the intracellular content it is also produced, a fact that has been related to an impairment of the Ubiquitin-Proteasome System (UPS) (Dantuma & Lindsten 2010). The UPS is the main system responsible for controlling the cellular proteostasis (Kaushik & Cuervo 2015), degrading in a specific and selective manner the majority of intracellular proteins (Hershko & Ciechanover 1998) ...