Resumen de Modelos experimentales para el estudio de las acciones hipotalámicas y extra-hipotalámicas de la leptina neonatal
Está demostrado que los entornos prenatal y neonatal son fundamentales para el establecimiento de un equilibrio metabólico adecuado en el animal adulto, siendo los niveles de leptina uno de los factores involucrados en dichos periodos. En diversos estudios hemos observado como un modelo animal de estrés neonatal (separación materna, SM, durante 24 horas a día postnatal 9), causa modificaciones psiconeuroinmunoendocrinas que se manifiestan tanto en la adolescencia como en la edad adulta y en muchos casos de manera sexo-dimórfica. Se ha observado que las crías sometidas al protocolo SM presentan disminuidos los niveles de leptina, por ello, nuestro objetivo ha sido determinar cuál de los cambios previamente observados con la SM son debidos a esta disminución de leptina (bloqueando la señal neonatal de la hormona con el uso de un antagonista) y si una administración de leptina en la edad neonatal en animales SM podría compensar alguno de estos cambios. Además, hemos querido analizar la capacidad de respuesta de los animales SM a un desafío metabólico, sometiéndolos a una dieta rica en grasas (HFD, del inglés High Fat Diet).
El uso de un antagonista de leptina en el día postnatal 9 bloqueó la señal de esta hormona en el hipotálamo de ratas Wistar de ambos sexos. Además, se corroboró con dicho bloqueo que la leptina en la etapa neonatal temprana no tiene efectos sobre la ganancia de peso del animal. Sin embargo, el tratamiento ocasionó efectos sobre el recambio celular hipotalámico y alteró los niveles de distintos factores neurotróficos.
Un bloqueo de la señalización de leptina durante los días postnatales 5-9 provocó efectos a largo plazo en diversos sistemas neuroendocrinos, entre los que destacamos el sistema hipotalámico de kisspeptina. En regiones extra-hipotalámicas (hipocampo y corteza frontal) dicho bloqueo afectó a marcadores de plasticidad además de alterar los sistemas endocannabinoide y glutamatérgico de ambas regiones cerebrales demostrando nuevamente la actividad pleiotrópica de la leptina en periodos tempranos del desarrollo.
A la luz de los resultados obtenidos en el experimento que incluye una manipulación por inyecciones diarias durante 5 días en el período neonatal, proponemos que dicha manipulación ha podido proteger a los animales separados de la madre y prevenir algunos de los efectos deletéreos de la SM. Este efecto de la manipulación puede haber actuado aumentando la cantidad y cualidad de cuidados maternos una vez devueltas las crías a su madre tras la inyección cada día de tratamiento.
Cuando se evaluó el estado metabólico de los animales SM sometidos a una HFD, observamos en dichos animales respuestas metabólicas alteradas tales como hiperleptinemia, un aumento de peso considerable, una menor sensibilidad a la insulina y una estimulación en la producción de marcadores de inflamación en el hipotálamo.
Nuestros resultados sugieren que un exceso en los niveles de leptina durante el período crítico perinatal puede ocasionar efectos deletéreos en el neurodesarrollo por lo que unos adecuados niveles neonatales de leptina (evitando los excesos o deficiencias) parecen ser necesarios para una correcta neuroprogramación.
Por último, los tratamientos utilizados en esta Tesis Doctoral se han mostrado válidos para analizar los efectos de neuroprogramacion de la leptina en áreas hipotalámicas y extra-hipotalámicas. Los numerosos dimorfismos sexuales encontrados abundan en la importancia del factor sexo y en la necesidad de no extrapolar a ambos sexos los datos proporcionados por estudios que utilizan un solo sexo en los experimentos.
