Resumen de Infecciones pediátricas por parechovirus: Estudio prospectivo y multicéntrico de ámbito nacional. Comparación con infecciones por enterovirus
- español
RESUMEN Introducción. Los parechovirus humanos (HPeV) son virus de la familia Picornaviridae y la mayoría de ellos han sido descritos en los últimos 10 años. La infección por HPeV se ha asociado a cuadros respiratorios o de gastroenteritis leves, pero también a fiebre sin foco (FSF), sepsis clínica, meningitis o encefalitis, estas últimas patologías fundamentalmente en lactantes pequeños y neonatos. La mayoría de los estudios sobre HPeV son muy recientes siendo, en general, retrospectivos y bastante heterogéneos, además de realizados con diferentes metodologías y sin búsqueda sistemática de dichas infecciones. El conocimiento de cuáles son las características epidemiológicas de las infecciones por HPeV, así como a qué cuadros clínicos se asocian es primordial para que puedan ser sospechadas, reconocidas, diagnosticadas y adecuadamente tratadas. El objetivo de esta tesis doctoral es la investigación de las infecciones por HPeV en población pediátrica en España, comparándolas con las de las infecciones por enterovirus (EV) en el mismo grupo de pacientes.
Objetivos. 1) Estudiar la prevalencia de las infecciones por HPeV en niños menores de 3 años que requieren hospitalización. 2) Determinar las características epidemiológicas y clínicas de las infecciones por HPeV. 3) Comparar dichas características con las de las infecciones por EV en los mismos grupos de pacientes. 4) Analizar la evolución neurológica a medio plazo de los niños que han sufrido una infección por HPeV. Pacientes y métodos. Entre 2013 y 2015, se realizó un estudio multicéntrico prospectivo en 12 hospitales a nivel nacional, incluyendo niños menores de 3 años con sospecha de infección vírica: FSF, meningitis aséptica, encefalitis o sepsis clínica. Se definió FSF como temperatura axilar superior a 37,9 ºC sin aparente causa tras una completa exploración física y análisis de laboratorio. Se consideró el diagnóstico de meningitis aséptica cuando existía pleocitosis mayor de 30 células/mm3 en neonatos o mayor de 5 células/mm3 en niños mayores de un mes, con cultivo de líquido cefalorraquídeo (LCR) negativo para bacterias. El diagnóstico de encefalitis fue realizado sobre la base de la presentación clínica de disminución del nivel de consciencia, con otros síntomas de afectación neurológica. Se definió la sepsis clínica como la presencia datos clínicos y marcadores biológicos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sin confirmación bacteriológica en los cultivos.
Se recogió muestra de LCR, suero, exudado faríngeo o heces. Las muestras fueron remitidas a los servicios de microbiología de los hospitales participantes, donde se realizó la determinación de EV utilizando métodos moleculares. Las muestras positivas para EV fueron enviadas a la Unidad de Enterovirus (UE) del Centro Nacional de Microbiología (CNM), donde se caracterizó el serotipo de EV mediante amplificación genómica y posterior secuenciación. Parte de las muestras que fueron negativas para EV fueron testadas para HPeV en el CNM, y en los casos positivos se caracterizó el genotipo. Los datos clínicos se recogieron en los hospitales de origen mediante una ficha clínica estructurada y se analizaron usando el programa SPSS 21.0. Resultados. Se incluyeron un total de 849 muestras pertenecientes a 843 pacientes, de las cuales 574 fueron de LCR, 141 de suero, 89 de exudado faríngeo, 13 de heces, y 4 biopsias. Se identificaron 43 casos de infección por HPeV (5,1%) y 403 casos de infección por EV (47,5%). El 88,6% de las infecciones por HPeV fueron causadas por el tipo 3, mientras que en las infecciones por EV, se caracterizaron hasta 26 serotipos diferentes. Tanto para EV como para HPeV, mayo y julio fueron los meses en los que se detectaron más casos observándose, además, un patrón bienal en las infecciones por HPeV-3, con mayor frecuencia en los años 2013 y 2015 que no se aprecia en las causadas por EV. La edad de los niños infectados por HPeV fue significativamente menor que los infectados por EV (mediana 23 días (RIQ 12-42) vs. 36 días (RIQ 18,5-91); p=,016). En cuanto a las manifestaciones clínicas, en el grupo de pacientes EV-positivos fue más frecuente el meningismo (28,3% vs. 4,7%; p=,004), y los síntomas catarrales (23% vs. 4,7%; p=,007), y en el grupo de pacientes HPeV-positivos fue más frecuente la clínica de sepsis (24,4% vs. 4,8%; p<,001). En las pruebas analíticas se observó un valor de leucocitos en sangre más elevado en el grupo de EV-positivos (10265 vs. 8106 células/mm3; p=,001), presentando con mayor frecuencia pleocitosis (51,4% vs. 6,1%; p<,001), mientras que en los HPeV-positivos la elevación de transaminasas era más frecuente (11,9% vs. 2,95%; p=,007). No existieron diferencias estadísticamente significativas en el uso de antibióticos en ambos grupos de pacientes, pero los niños infectados con HPeV precisaron con más frecuencia ingreso en UCIP (34,5% vs. 10,6%; p=,004). La evolución a corto plazo fue favorable en los dos grupos de pacientes. En el grupo de las infecciones por HPeV, sólo un paciente presentó secuelas en el momento del alta, frente a dos en el grupo de los EV-positivos. No falleció ningún paciente. Se pudo valorar la evolución neurológica de 15 pacientes con infección por HPeV, observándose en 3 de ellos alteraciones en las escalas de motricidad, uno de los cuales presentó una hemiparesia. Además, otro paciente tuvo hipotonía leve.
Conclusiones. El HPeV-3 circula por todas las comunidades autónomas incluídas en nuestro estudio, y se detecta en un 5% de los pacientes menores de tres años con cuadros de fiebre sin foco, sepsis clínica, meningitis o meningoencefalitis. Parece que tiene una distribución bienal, con predominio en primavera y verano. Afecta especialmente a neonatos y lactantes, presentando características clínicas diferentes a las de las infecciones por EV. El pronóstico a corto plazo es bueno pero el pronóstico neurológico a largo plazo es incierto y no se puede descartar que existan alteraciones del desarrollo psicomotor en los pacientes con afectación del sistema nervioso central.
DESCRIPTORES Parechovirus. Enterovirus. Picornaviridae. Sepsis. Meningitis. Encefalitis. Fiebre sin foco. Desarrollo psicomotor. ASQ. Neonatos. LCR.
- English
SUMMARY Background. Human parechoviruses (HPeV) are viruses of the Picornaviridae family described in the last 10 years. HPeV infections have been associated with mild respiratory or gastroenteritis disease but also with fever without source (FWS), sepsis-like illness, meningitis or encephalitis, these last pathologies mainly in young infants and neonates. Most studies about HPeV have been published recently and they use to be retrospective and quite heterogeneous, performed with different methodologies and without a systematic search for these infections. The knowledge of the epidemiological and clinical characteristics associated with HPeV infections is essential in order to be suspected, recognized, diagnosed and adequately treated. The aim of this doctoral thesis is to investigate HPeV infections in pediatric population in Spain, comparing with those of enterovirus (EV) infections detected in the same group of patients.
Aims. 1) To study the prevalence of HPeV infections in infants under 3 years of age requiring hospitalization. 2) To determine the epidemiology and clinical caractheristics of HPeV infections. 3) To compare these characteristics with those of EV infections in the same age groups. 4) To analyze the medium-term neurologic outcome of the children who had suffered an HPeV infection.
Patients and methods. A prospective multicenter study was conducted between 2013 and 2015, in 12 hospitals nationwide. Children under 3 years-old with suspected viral infection (FWS, aseptic meningitis, encephalitis or sepsis) were included. FSF was defined as axillary temperature above 37.9 °C with no apparent cause after complete physical examination and laboratory analysis. The diagnosis of aseptic meningitis was considered when there was pleocytosis greater than 30 cells/mm3 in neonates or greater than 5 cells/mm3 in children older than one month, with cultures of cerebrospinal fluid (CSF) being negative for bacteria. The diagnosis of encephalitis was made on the basis of clinical presentation of decreased level of consciousness, with other symptoms of neurological involvement. Clinical sepsis was defined as the presence of clinical data and biological markers of systemic inflammatory response syndrome, without bacteriological confirmation in the cultures.
Samples of CSF, serum, pharyngeal exudate or faeces were collected. The samples were sent to the microbiology departments of the participating hospitals, where EV determination was performed using molecular methods. EV-positive samples were sent to the Enterovirus Unit (UE) of the National Center for Microbiology (CNM), where the type of EV was characterized by genomic amplification and subsequent sequencing. Some of the samples that were negative for EV were tested for HPeV in the CNM, and the genotype was characterized in positive cases. Clinical data were collected by the origin hospitals using a structured clinical record and they were analyzed using the SPSS 21.0 program.
Results. A total of 849 samples from 843 patients were included, 574 of which were CSF, 141 serum, 89 pharyngeal swabs, 13 feces, and 4 biopsies. 43 cases of HPV infection (5.1%) and 403 cases of EV infection (47.5%) were identified. 88.6% of HPeV infections were caused by type 3, whereas in EV infections, up to 26 different serotypes were identified. For both EV and HPeV infections, May and July were the months in which more positive cases were detected. Furthermore, a biennial pattern was observed in HPeV-3 infections, being more frequently in years 2013 and 2015.
The age of the HPeV-infected children was significantly lower than those infected with EV (median 23 days (IQR 12-42) vs. 36 days (IQR 18.5 to 91); p=,016). In the EV-positive patient group, meningism (28.3% vs. 4.7%, p=.004) and catarrhal symptoms (23% vs. 4.7%; p=.007) were more frequent, while clinical sepsis was more frequent in HPeV-positive patients (24.4% vs. 4.8%; p<.001). In EV-positive patients, a higher value of leukocytes in blood was observed (10,265 vs. 8,106 cells/mm3; p=.001), and CSF pleocytosis was also more frequent (51.4% vs. 6.1%; p<.001), while elevated transaminases were most common in the HPeV-positive group (11.9% vs. 2.95%; p=.007).
There were no statistically significant differences in use of antibiotics in both groups of patients, but admission to PICU was more frequent in HPeV-infected children (34.5% vs. 10.6%; p=.004).
Short-term outcome was favorable in both groups of patients. In HPeV infections group, only one patient had sequelae at discharge, compared to two in the EV-positive group. No patient died. It was possible to evaluate the neurological outcome of 15 patients with HPV infection, with 3 of them being altered in the motor scales, one of which presented hemiparesis. In addition, another patient had mild hypotonia.
Conclusions. HPeV-3 is circulating in all regions included in this study, and is detected in 5% of patients under 3 years presenting with fever without source, sepsis-like illness, meningitis or meningoencephalitis. It seems to have a biennial distribution with predominance in spring and summer. HPeV-3 especially affects neonates and infants, presenting with different clinical characteristics of EV infections. Short-term prognosis is good but the long-term neurological outcome is uncertain, and psychomotor development involvement cannot be ruled out in patients with central nervous system disease.
KEYWORDS Parechovirus. Enterovirus. Picornaviridae. Sepsis. Meningitis. Encephalitis. Fever without source. Psychomotor development. ASQ. Neonates. CSF
