Resumen de Enfermedad inflamatoria intestinal y celiaquía: componente genético y farmacogenética
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la enfermedad celiaca (ECe) son dos enfermedades mediadas por el sistema inmunológico con afectación intestinal crónica. En el caso de la ECe es conocido el papel etiológico del gluten en el desarrollo de la enfermedad, mientras que en la EII una de las causas principales parece ser una alteración en la respuesta inmune frente a patógenos comensales.
En los últimos años los avances en los estudios genéticos, gracias principalmente al desarrollo de estudios a gran escala (GWAs), han permitido identificar un amplio número de variantes asociadas a estas enfermedades. A pesar de ello, existe un porcentaje de heredabilidad aún por descubrir (¿heredabilidad perdida¿).
Uno de los objetivos en este trabajo ha sido conocer dónde reside esa heredabilidad perdida. Hemos comenzado con el estudio de la región HLA, donde residen los principales factores de riesgo a ECe, pero que por su gran complejidad apenas se ha tenido en cuenta en los GWAs. Estratificamos a los pacientes atendiendo al riesgo genético conferido por el HLA y observamos que existe un factor de riesgo adicional presente en el haplotipo ancestral 8.1, el cual está presente en algunos individuos DQ2. Para avanzar más en el conocimiento genético de estas enfermedades multifactoriales hemos buscado interacciones epistáticas en variantes asociadas previamente a la enfermedad. Observamos una interacción epistática entre los genes IL23R y TLR9 en EC, similar a lo observado en población alemana. En nuestro trabajo analizamos diversos genes involucrados en la ruta Th17 en ECe, no observamos implicación de ninguno de los 16 genes estudiados (CCR6, GLB1, IL17F, IL2, IL21, IL22, IL23A, IL23R, IL6, JAK2, RHBDD3, SMAD3, STAT3 y TYK2) ni por sí solos ni interaccionando con otros genes de la misma ruta.
Nuestro segundo objetivo ha sido estudiar la expresión intestinal de genes Th17 en ECe y colitis ulcerosa. En ECe determinamos la existencia de un perfil de expresión diferencial en IL6 y RHBDD3, que además difería entre adultos y niños. En pacientes con colitis ulcerosa observamos diferente expresión de CCR6, IL6 y SMAD3 entre muestras de tejido inflamado y normal de los mismos pacientes.
Nuestro último objetivo fue la búsqueda de marcadores genéticos que predigan la respuesta a infliximab (IFX). Se trata de un tratamiento biológico administrado a pacientes de EC que no responden a una terapia convencional. A pesar de su gran eficacia, un 20% de los pacientes no responden al tratamiento. Nuestro trabajo confirma la asociación de un haplotipo en el gen TNFRSF1B con la respuesta a IFX, concordante con lo observado en población japonesa. Además, observamos una asociación con pérdida de respuesta de una combinación alélica en los genes TNFAIP6, S100A8, IL11, G0S2 y S100A9, cuya expresión conjunta se vio alterada previamente.
Este trabajo define nuevos factores de susceptibilidad implicados tanto en EII como en ECe y puede ayudar a comprender los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad. Además, define marcadores genéticos que predicen una pérdida de respuesta a IFX, uno de los tratamientos de elección en la EC.
