Disseny i síntesi de nous compostos multipotents per al tractament de la malaltia d’Alzheimer
- Autores: Maria Elisabet Viayna Gaza
- Directores de la Tesis: Diego Muñoz-Torrero López-Ibarra (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Angel Messeguer Peypoch (presid.), Carmen Escolano Mirón (secret.), Catherine Guillouo (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX Dipòsit Digital de la UB
- Resumen
El principal factor desencadenant de la neurodegeneració que caracteritza la malaltia d¿Alzheimer (MA) és el pèptid ß-amiloide (Aß). La formació incrementada d¿aquest pèptid i la seva agregació es troben a l¿inici d¿una cascada de processos neurotòxics que culminen amb una disfunció neuronal generalitzada i mort neuronal. Actualment, es troben en fase clínica diferents candidats a fàrmacs anti-Alzheimer denominats ¿modificadors de la malaltia¿ que van dirigits a inhibir la formació o l¿agregació de l¿Aß. S¿espera que aquests compostos puguin prevenir o frenar la neurodegeneració de la MA.
L¿arsenal terapèutic actual per al tractament de la MA continua estant dominat per un grup de fàrmacs que van estar desenvolupats per a tractar la seva simptomatologia, la qual apareix com a conseqüència de dèficits de diferents neurotransmissors, especialment d¿acetilcolina (ACh), al sistema nerviós central. Concretament, quatre dels cinc fàrmacs actualment comercialitzats per al tractament de la MA són un grup d¿inhibidors de l¿enzim acetilcolinesterasa (AChE), enzim responsable de la hidròlisi de l¿ACh.
Recentment s¿ha demostrat que l¿AChE es pot unir a l¿Aß accelerant la seva agregació, augmentant-ne la neurotoxicitat i promovent el deteriorament cognitiu. A través del denominat lloc perifèric, el qual es troba a l¿entrada d¿una gorja catalítica d¿uns 20 Å de longitud, al fons de la qual es troba el lloc catalític de l¿enzim. Així, el bloqueig simultani amb ambdós llocs d¿unió (actiu i perifèric) ha portat al desenvolupament dels denominats inhibidors d¿AChE de lloc d¿unió dual, els quals són candidats molt prometedors a fàrmacs anti-Alzheimer amb potencial per modificar positivament el curs de la malaltia.
D¿altra banda, degut al caràcter multifactorial de l¿etiologia de la MA s¿està començant a considerar el desenvolupament de nous compostos multipotents capaços d¿interaccionar amb diferents dianes biològiques involucrades en la malaltia com a única via per a aconseguir incidir eficientment sobre la malaltia, com ara, l¿estrès oxidatiu degut a la sobreproducció d¿espècies reactives d¿oxigen (ROS). S¿ha demostrat que els compostos quelants d¿ions metàl¿lics són capaços d¿inhibir la producció de ROS i s¿està considerant la utilització d¿antioxidants naturals contra processos en els quals està implicat l¿estrès oxidatiu, com és el cas de la MA.
Així, en la present Tesi Doctoral s¿han dissenyat i sintetitzat diverses famílies de compostos capaços de bloquejar el progrés de la MA mitjançant la interació amb les diferents dianes terapèutiques prèviament esmentades: inhibició de colinesterases, inhibició de l¿aggregació i formació de l¿Aß i efecte antioxidant.
