Caracterización de los progenitores hematopoyéticos CD34+ en las neoplasias mieloproliferativas y su papel en la evolución de la carga mutacional

• Autores: Anna Angona Figueras
• Directores de la Tesis: Carles Besses Raebel (dir. tes.), Alberto Álvarez Larrán (dir. tes.), Jordi Sierra Gil (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Evaristo Feliu Frasnedo (presid.), Francisco Cervantes Requena (secret.), Juan Carlos Hernández Boluda (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  DDD  TDX 
• Resumen

  • Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son enfermedades clonales de la célula madre hematopoyética que se caracterizan por la proliferación de una o más de las líneas mieloides. Se acuerdo con la clasificación actual de la OMS, las NMP cromosoma Filadelfia negativas clásicas incluyen la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP).

    En el año 2005 se describió la mutación p.V617F del gen JAK2 presente en el 95% de los pacientes con PV y en la mitad de los casos de TE y MFP. Más recientemente, se han descrito mutaciones que afectan al gen MPL y mutaciones en el gen de la CALR en los pacientes con TE y MFP JAK2 no mutadas. Todas estas mutaciones se consideran mutaciones driver o conductoras de las NMP. Adicionalmente, se han descrito otras mutaciones somáticas que no actúan primariamente en la proliferación celular, pero que pueden modificar el efecto de las mutaciones driver.

    Las NMP JAK2V617F mutadas se caracterizan por la coexistencia de progenitores clonales JAK2V617F mutados y no mutados. El conocimiento de la carga mutacional de JAK2V617F y de las mutaciones non-driver a nivel de los progenitores hematopoyéticos podría proporcionar información sobre la base biológica de los cambios clínicos evolutivos, especialmente, la transformación a mielofibrosis y leucemia aguda. Asimismo, la carga mutacional a nivel progenitor también podría influir en la respuesta al tratamiento. Algunos autores postulan que las NMP CALR mutadas son una entidad distinta de las JAK2 mutadas, tanto desde el punto de vista biológico, como clínico y pronóstico. Estas observaciones podrían ser la consecuencia de un comportamiento diferente a nivel de los progenitores hematopoyéticos.

    En este contexto, el presente trabajo de investigación ha caracterizado las subpoblaciones de progenitores hematopoyéticos (CD34+CD38- y CD34+CD38+) de pacientes con NMP JAK2 y CALR mutadas y se ha correlacionado la carga mutacional con la fase evolutiva de la enfermedad, la presencia de mutaciones adicionales y con la presencia de dominancia clonal. Asimismo, se han evaluado las diferencias en el tamaño del clon mutado de los progenitores mutados de acuerdo con el genotipo JAK2 o CALR. Finalmente, se ha investigado el efecto del tratamiento con inhibidores de JAK2 en la evolución de la carga mutacional a nivel progenitor.

    Los resultados del primer trabajo mostraron que el porcentaje de células CD34+ con mutación V617F del gen JAK2 en los pacientes con PV aumenta durante la evolución de la enfermedad y que en la MF post-PV existe un predominio de progenitores hematopoyéticos mutados probablemente como consecuencia de la expansión de los clones homocigotos. Finalmente, se observó que en el momento del diagnóstico de la PV puede existir hematopoyesis clonal debido a la expansión de clones con mutaciones adicionales.

    En el segundo trabajo pudimos demostrar que la proporción de progenitores hematopoyéticos mutados es diferente de acuerdo con el genotipo de las NMP. Los pacientes con mutación de CALR se caracterizan por una expansión de los progenitores mutados, mientras que los pacientes con TE y PV JAK2V617F presentan un pequeño porcentaje de progenitores mutados con una alta capacidad de diferenciación.

    Por último, analizamos la evolución de la carga mutacional de JAK2V617F en una serie de 7 pacientes con NMP durante los primeros 12 meses de tratamiento con un inhibidor de JAK2 (Ruxolitinib). Los resultados obtenidos sugieren que dicho fármaco tiene una escasa capacidad de modificar la carga mutacional de JAK2V617F en las células CD34+ en los pacientes con PV y MF.