Importancia de la incompatibilidad genética en sistemas menores de histocompatibilidad tras el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: Implicación clínica
- Autores: María José Martínez Bravo
- Directores de la Tesis: Isabel Aguilera García (dir. tes.), Antonio Núñez Roldán (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Número de páginas: 180
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Santamaría Ossorio (presid.), María Nieves Respaldiza Salas (secret.), María Teresa Cabrera Castillo (voc.), Cristina Castilla Llorente (voc.), Berta Sánchez Sánchez (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) representa hoy en día la mejor opción terapéutica para gran número de enfermedades hematológicas malignas (leucemias, linfomas y síndromes mielodisplásicos), así como para otras no malignas (aplasia medular severa, diversas inmunodeficiencias y algunos trastornos metabólicos).
A pesar de los buenos resultados obtenidos, el TPH lleva asociado ciertos factores de riesgo que pueden llegar a ser causa de complicaciones incluso mortales, tales como infecciones, toxicidad por quimioterapia y/o la enfermedad injerto contra huésped (EICH). Esta última se debe a una reacción de rechazo inmunológico contra determinadas moléculas presentes en el receptor que son reconocidas como extrañas por las células infundidas del donante. Para evitar esa enfermedad los pacientes deben recibir un tratamiento inmunosupresor preventivo y se intenta que donante y receptor tengan un grado de compatibilidad máximo en el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA). Si bien, la incompatibilidad en este sistema se procura que sea mínima o inexistente entre donante y receptor, la existencia de otros sistemas menores (mHags) hace que la histocompatibilidad perfecta no exista excepto entre hermanos gemelos univitelinos, por lo que la EICH es prácticamente una constante en la evolución de los pacientes que reciben un alo-TPH.
Estos mHags son producto de que existen en el genoma un gran número de genes polimórficos, ya sean debidos al cambio de un solo nucleótido (SNP) o por la deleción completa de la secuencia codificante para una proteína (alelos nulos), los cuales están presentes en algunos miembros de la población sin que ello afecte a la supervivencia del individuo. Si dichos productos génicos se expresan en órganos tales como la piel, intestino o hígado, pueden actuar como dianas para la respuesta inmune desencadenante de la EICH.
El reconocimiento de aloantígenos autosómicos por parte de las células del donante puede llegar a desencadenar la EICH, ya sea local, si dichos mHags están altamente expresados en un órgano concreto, o difusa, si la localización de dicha proteína es más generalizada. En este trabajo demostramos, en una cohorte de pacientes sometidos a alo-TPH, la influencia que posee la disparidad genética en cuatro mHags (GSTM1, GSTP1, GSTT1 y UGT2B17) en el desarrollo de EICH hepática, ya sea aguda o crónica, encontrando dicha relación tan sólo en la combinación donante con genotipo GSTT1 nulo con receptores GSTT1 positivos. Dicha disparidad llega a tener un gran peso incluso en la supervivencia de los pacientes, ya que los incompatibles en el gen GSTT1 fallecen antes que los compatibles.
Por otro lado, y salvo en el caso de los mHags ligados al cromosoma Y en el que se ha estudiado tanto el papel que juega la activación de linfocitos T en la generación de la EICH como el de los linfocitos B, hasta ahora, todos los estudios que han tratado de describir nuevos mHags lo han hecho en base a la respuesta T que dichas proteínas son capaces de desencadenar. Debido a la asociación descrita entre los anticuerpos anti-GSTT1 en el rechazo mediado por anticuerpos en el trasplante de órganos sólidos, concretamente en el trasplante renal y hepático, consideramos de interés estudiar si dichos anticuerpos juegan también un papel decisivo en el desarrollo de EICH hepática. De este modo, encontramos que los únicos pacientes que son capaces de producir los anticuerpos anti-GSTT1 en situación post-trasplante son los incompatibles para el gen GSTT1. Ninguna otra combinación genética despierta la respuesta inmunitaria necesaria para la producción de los anticuerpos.
Por último, ya que la capacidad inmunogénica de la proteína GSTT1 está ampliamente demostrada en lo que a respuesta humoral se refiere, nos planteamos la importancia de estudiar la activación que pueden experimentar los linfocitos T cuando se ponen en contacto con dicha proteína. Para ello, hemos elegido como modelo el trasplante hepático y la enfermedad hepatitis inmune de novo asociada al sistema GSTT1. Hemos demostrado que la proteína GSTT1 es capaz de despertar la respuesta celular, tanto Th1 como Th2, en pacientes con genotipo GSTT1 nulo que reciben in injerto GSTT1 nulo, lo cual demuestra el gran poder antigénico que esta proteína posee tras el trasplante.
De este modo, demostramos que en el trasplante de progenitores hematopoyéticos ser incompatible con el donante en el gen GSTT1 es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad injerto contra huésped hepática, tanto aguda como crónica, así como para la peor supervivencia de los receptores. Dichos pacientes serán los únicos capaces de despertar una respuesta inmunitaria humoral generando anticuerpos anti-GSTT1 en situación post-trasplante. Por último, podemos confirmar que el poder antigénico de la proteína GSTT1 es lo suficientemente fuerte como para generar también una respuesta inmune celular en pacientes incompatibles trasplantados hepáticos, hayan desarrollado o no la enfermedad hepatitis inmune de novo.
