Síntesis y reactividad a nivel molecular de diferentes series de complejos metálicos de PtII, PtIV y PdII con actividad antitumoral
- Autores: Francisco Navas López
- Directores de la Tesis: Adoración Gómez Quiroga (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Carmen Navarro Ranninger (presid.), Pilar Amo Ochoa (secret.), Patricio Gámez Enamorado (voc.), Marcel Swart (voc.), Angela Casini (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Aplicada por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Desde su aprobación por la FDA (Food And Drug Administration) en 1978, el cisplatino ha sido y es uno de los fármacos metálicos más utilizados en clínica para el tratamiento del cáncer, en especial el de ovario y testículo. Sin embargo, este fármaco presenta una serie de efectos secundarios, por lo que siempre ha existido un gran interés por desarrollar nuevos complejos metálicos que minimicen dichos efectos. En esta tesis doctoral se presenta la síntesis de nuevas series de complejos metálicos de PtII, PtIV y PdII con potencial actividad antitumoral y los estudios realizados sobre su mecanismo de acción, e interacción frente a dianas biológicas. En algunos casos estos estudios se amplían a complejos cuyas variaciones estructurales son capaces de aumentar su reactividad frente a las dianas biológicas y su capacidad antitumoral.
En el capítulo 1 recoge una breve introducción sobre complejos metálicos antitumorales, en especial del cisplatino y su mecanismo de acción. Se analiza cómo diversas variaciones en la estructura de complejos metálicos (variaciones en los ligandos salientes, en el estado de oxidación ó la introducción de ligandos farmacológicamente activos) han generado especies más activas y específicas frente a tumores.
En el capítulo 2 se detallan los estudios de interacción y mecanismo de acción realizados con una serie de cinco complejos de PtII con ligandos yoduro y aminas alifáticas, de fórmula general [PtI2(amina)(amina´)] e isomería cis y trans, frente a modelos de ADN (CT y plasmídico) en ausencia y presencia de radiación. Los objetivos principales de este capítulo son: i) conocer la naturaleza de la interacción de estos complejos frente al ADN y, ii) evaluar el comportamiento fotoquímico y el impacto que la radiación genera en la reactividad de los complejos frente al ADN y en su actividad citotóxica.
En el capítulo 3 se muestran los estudios realizados en células de cáncer gástrico con dos series de complejos cis y trans de PtII con aminas alifáticas: una con ligandos cloruro y otra con ligandos yoduro. Se han seleccionado los complejos mas activos y con mayor actividad frente a ADN realizado para analizar en detalle: la actividad citotóxica, su influencia en el ciclo celular y activación de apoptosis. Además, se ha comprobado la reactividad clásica del complejo trans-[PtI2(ipa)2] frente a un modelos de ADN más pequeño (9-EtG) por difracción de rayos X.
El capítulo 4 muestra la síntesis y caracterización de una serie de complejos trans de PtIV con ligandos interacalantes naftalimida, usando Cl2 como agente oxidante, a partir de sus análogos de PtII. Se han realizado estudios de su estabilidad en distintos medios, lipofilicidad, actividad antiproliferativa, así como de su mecanismo de acción frente al ADN en presencia de agentes reductores biológicos, comparando los resultados con las especies de PtII.
En el capítulo 5 se describe la síntesis y caracterización de cuatro complejos (dos mononucleares y dos tetranucleares) de PdII con dos ligandos tiosemicarbazona (TSCN), NHNO2TSCNMe y NHNO2TSCN. La obtención de la estructura cristalina del complejo [Pd(NHNO2TSCNMe)]4 ha permitido realizar un estudio comparativo con otro complejo tetranuclear de PdII previamente publicado por nuestro grupo y con mayor actividad antitumoral. Además, se han realizado estudios comparativos de interacción y mecanismo de acción de estos nuevos complejos, junto con otros de PtII y PdII con diferente naturaleza, estructura y actividad frente a modelos de proteínas y ADN.
En el capítulo 6 se recoge un resumen de los resultados obtenidos en la tesis doctoral, así como de las conclusiones finales del trabajo.
