Resumen de Estudio clínico ecográfico de la neurofibromatosis tipo 1 en la edad pediátrica

Francisco Javier García Martínez

• ANTECEDENTES Y OBJETIVOS La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de Von Recklinghausen (MIM 162200) es uno de los trastornos neurocutáneos hereditarios más frecuentes. Se incluye entre las enfermedades denominadas raras. Su incidencia en países desarrollados se estima en 1 de cada 2500-3500 recién nacidos. La enfermedad se origina en una mutación en la línea germinal del gen codificante de la neurofibromina, el gen NF1 (17q11.2).

  El diagnóstico de la enfermedad en las últimas 3 décadas se ha basado en el reconocimiento de al menos 2 de los 7 criterios clínicos definidos por el National Institutes of Health en 1988(1). La rentabilidad diagnostica de estos criterios está en la actualidad en debate por dos aspectos fundamentales, por el retraso diagnóstico que suponen y por la reducida especificidad del diagnóstico basado en los criterios cutáneos pigmentarios de la enfermedad, es decir, el diagnóstico basado en las efélides axilares e inguinales y las manchas café con leche (MCCL). En la actualidad para establecer un diagnóstico de certeza se requiere la demostración de una mutación patológica en el gen NF1 o la demostración de un tercer criterio, demorando el diagnóstico sensiblemente (2,3).

  Además, carecemos de una clasificación de los neurofibromas en la población pediátrica de consenso. La ecografía cutánea es empleada en el estudio de los neurofibromas, aunque, para nuestro conocimiento, no se ha publicado ningún estudio dirigido a definir las características ecográficas de los neurofibromas en la población infantil.

  Por lo tanto, nuestro principal objetivo fue definir los patrones ecográficos de los diferentes tipos de neurofibromas cutáneos en la NF1 presentes en la población pediátrica.

  Secundariamente nos planteamos; establecer una clasificación clínico ecográfica de los diferentes neurofibromas cutáneos presentes en la edad pediátrica y estimar el índice de concordancia interobservador (índice Kappa) de dicha clasificación de los neurofibromas.

  Asimismo, pretendemos definir la prevalencia, edad de aparición, número y localización de los nevus anémicos (NA) (Hernández-Martín et al. 2015), xantogranulomas juveniles (XGJ) y máculas hipopigmentadas, y del resto de manifestaciones cutáneas asociadas a la enfermedad que podrían ser determinantes en el diagnóstico de la enfermedad en los primeros años de vida. De especial importancia resultará calcular el valor predictivo positivo de los NA y XGJ en aquellos pacientes que solamente presenten criterios cutáneos pigmentarios de la enfermedad.

  MATERIAL Y MÉTODOS Se ha llevado a cabo un estudio observacional prospectivo entre los meses de octubre de 2014 y diciembre de 2015, basado en la exploración clínica y ecográfica de los pacientes con diagnóstico confirmado de NF1 atendidos en los Servicios de Neurología y Dermatología del Hospital Infantil Niño Jesús de Madrid. Completando el estudio, en septiembre de 2016 se llevó a cabo un estudio de casos y controles anidado en el estudio observacional. Además, en colaboración con el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús se han revisado las biopsias de los neurofibromas de los pacientes incluidos en el estudio.

  Para la caracterización de los neurofibromas se ha empleado un método de análisis multivariante denominado estudio de Clusters que permite agrupar los valores de las variables de forma objetiva. Los patrones obtenidos fueron testados por 8 evaluadores externos.

  RESULTADOS Se valoraron un total de 135 pacientes, de los cuales 108 cumplieron los criterios de inclusión establecidos.

  Hemos podido establecer 9 patrones diferentes mediante el estudio de Clusters. A partir de estos patrones hemos diseñado una clasificación clínico ecográfica de los neurofibroma en la edad pediátrica (Tabla 1). El índice de correlación interobservador para esta clasificación fue 0,82.

  Clasificación Clínico Ecográfica de los Neurofibromas en la Edad Pediátrica • Superficiales o Neurofibromas cutáneos  Cutáneo clásico (Patrón 1)  Rojo azulado (Patrón 2)  Pseudoatrófico (Patrón 3) o Neurofibromas subcutáneos  Nodular subcutáneo (Patrón 4)  Subcutáneo difuso (Patrón 5) o Neurofibromas Congénitos*  Superficial congénito (Patrón 6)  Plexiforme Nodular (Patrón 7)  Plexiforme y Difuso (Patrón 8) • Profundos o Internos (Patrón 9) La prevalecía de los NA (p<0,001), los XGJ (p<0,001) y las máculas hipopigmentadas (p<0,008) fue significativamente más elevada en la población afecta por NF1, que en la población control.

  El valor predictivo positivo estimado para los NA en la NF1 es del 98,80% [IC 92,54 -99,94%] y en el caso de los XGJ del 92,86% [IC 64,17 - 99,63%].

  DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Conscientes de las dificultades que plantea el diagnóstico de la NF1 en los primeros años de vida, las aportaciones de este trabajo se centran en aquellos rasgos clínicos que a nuestro juicio no han recibido suficiente atención en la investigación de la NF1 y que pueden ser elementos diagnósticos claves.

  Consideramos que perfeccionar la descripción clínica y el conocimiento de todas lesiones cutáneas asociadas a la enfermedad apoyados por la ecografía cutánea puede paliar estas limitaciones. La clasificación clínico ecográfica de los neurofibromas en la población pediátrica surgida de este estudio supone la primera clasificación establecida por un método objetivo que correlaciona hallazgos clínicos, ecográficos e histopatológicos. El índice de correlación interobservador obtenido es considerado muy elevado.

  Este trabajo ratifica que tanto los NA como los XGJ son muy representativos de la enfermedad durante los primeros años de vida y por lo tanto deben ser incluidos entre los criterios diagnósticos de la enfermedad.