Diseño, síntesis y estudio de α,γ-ciclopéptidos que contienen γ-aminoácidos funcionalizados en el carbono β
- Autores: Nuria Rodríguez Vázquez
- Directores de la Tesis: Juan Ramón Granja Guillán (dir. tes.), Manuel Amorín López (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Tomás Torres Cebada (presid.), Dolores Pérez Meirás (secret.), Ignacio Alfonso Rodríguez (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: MINERVA
- Resumen
- español
El grupo del Prof. Juan Granja en el desarrollo de ciclopéptidos (CPs) con capacidades supramoleculares programables para la formación de nanotubos y dímeros (nanotubo formados por dos CPs). Somos pioneros en el diseño, síntesis y desarrollo de estructuras moleculares derivadas de CPs que contienen γ-aminoácidos. Así, se ha demostrado que CPs formados por α- y γ-aminoácidos (Aas) de quiralidad alternada pueden adoptar una conformación plana que les permite autoensamblarse para formar dímeros o nanotubos. Una de las ventajas de estos CPs es la presencia de un grupo metileno proyectado hacia el interior de la cavidad (posición β o C2 de los γ-Aas) que le confiere propiedades parcialmente hidrofóbicas y, que abre la posibilidad de modificar las propiedades internas de estas estructuras supramoleculares.
Con esta idea, en esta tesis doctoral hemos puesto a punto la síntesis de algunos γ-Aas funcionalizados en la posición C2, como el ácido (2R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxioxaciclopentano-2-carboxílico (γ-Ahf), el cual contiene un grupo hidroxilo en β. Una vez optimizada su síntesis, dicho aminoácido se incorporó a la estructura de diversos ciclopéptidos. En un primer momento, se prepararon CPs precursores de dímeros, estudiando sus propiedades de autoensamblaje. Además, se modificó la funcionalización interna de la cavidad resultante, introduciendo un anillo derivado de la piridina, lo que permitió la encapsulación de metales o ácidos dicarboxílicos. Asimismo, se utilizó un Ahf modificado con un grupo ácido en posición β, para la preparación de un dímero ciclopeptídico capaz de coordinar Pt en su interior. Los estudios de citotoxidad realizados mostraron que estos CPs pueden ser precursores de “miméticos” del cisplatino, actuando como contenedores y transportadores de la forma activa del Pt.
Por otro lado, uno de los CPs diseñados no formador de dímeros, es capaz de adoptar una conformación plegada en disolución, que permitió el reconocimiento selectivo de aniones (cloruro, nitrato o carbonato) a través de la formación de una estructura supramolecular que involucra 6 unidades ciclopeptídicas y 4 aniones. Además, se observó que dicho CP facilita el transporte de iones cloruro o nitrato a través de las membranas lipídicas.
Por último, también se abordó la síntesis de CPs precursores de nanotubos. Así, se prepararon dos CPs diferentes, uno con dos grupos hidroxilo en el interior de la cavidad y otro que carece de ellos, para poder estudiar el efecto de la funcionalización interna en el transporte de iones. La capacidad transportadora de ambos compuestos se estudió en liposomas, pero, con el péptido funcionalizado, no se observó la formación de nanotubos.
En resumen, en esta tesis se han sintetizado y estudiado diversos sistemas supramoleculares basados en α,γ-CPs, los cuales contienen γ-aminoácidos funcionalizados en el carbono
- English
Cyclic peptides (CPs) made of α- and γ-amino acids of alternating chirality can adopt a flat conformation that allows their stacking to form dimers or nanotubes. The key feature of these structures is the presence of the β carbon of each γ-amino acid (γ-Aa) projected towards the cavity of the ensemble that, after its selective functionalization, would allow to change the pore properties of the supramolecular structure. With this idea, we have prepared some γ-amino acids with the β position functionalized, as the (2R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxytetrahydrofuran-2-carboxylic acid (γ-Ahf). Once we had optimized its synthesis, we incorporated it into cyclic peptide structures, studying their self-assembly properties and applications. In this way, we have synthesized and studied some supramolecular systems based on α,γ-CPs, which contain γ-amino acids functionalized in the β carbon, which has allowed us to obtain cavities with tunable properties, synthetic transport systems and molecular containers.
Los ciclopéptidos (CPs) formados por α- y γ-aminoácidos de quiralidad alternada pueden adoptar una conformación plana que les permite autoensamblarse para formar dímeros o nanotubos. Una de las ventajas de estos CPs es la presencia del carbono β del γ-aminoácido (γ-Aa) proyectado hacia el interior de la cavidad que, mediante su funcionalización selectiva, abre la posibilidad de modificar las propiedades internas de la estructura supramolecular. Con esta idea, hemos preparado algunos γ-aminoácidos funcionalizados en la posición β, como el ácido (2R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxioxaciclopentano-2-carboxílico (γ-Ahf). Una vez optimizada su síntesis, dicho aminoácido se incorporó a la estructura de diversos ciclopéptidos, estudiando a continuación sus propiedades de autoensamblaje. De esta forma, se han sintetizado y estudiado diversos sistemas supramoleculares basados en α,γ-CPs, los cuales contienen γ-aminoácidos funcionalizados en el carbono β, lo que nos ha permitido obtener cavidades con propiedades modulables, transportadores sintéticos y contenedores moleculares.
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