Resumen de Uso de péptidos GSE24.2 y GSE4 como posible tratamiento de células de pacientes de ataxia telangiectasia
La Ataxia Telangiectasia (A-T) es un desorden autosómico recesivo, englobado dentro de las denominadas enfemedades raras con una prevalencia 1:100.000 nacimientos, con un fenotipo altamente complejo afectando en gran medida al sistema nervioso y al inmunológico. Se caracteriza por una ataxia cerebelar progresiva, neurodegeneración, radiosensibilidad, telangiectasia de la conjuntiva, defectos en los controles del ciclo celular, inestabilidad genómica, infecciones recurrentes y cáncer, siendo los más frecuentes leucemias y linfomas.
En este trabajo nos hemos propuesto estudiar el posible papel terapeútico de los péptidos GSE24.2 y GSE4 en A-T. El péptido GSE24.2 es una parte de la proteína disquerina, la cual forma parte del complejo telomerasa. Este péptido junto con un derivado de menor tamaño GSE4 reactivan la actividad telomerasa en células de enfermos con disqueratosis congenita (DC). Ambos péptidos han sido clasificados como medicamentos huérfanos por la EMA tras evaluar su eficacia in vitro en DC. Esta enfermedad comparte con A-T muchas características como son un elevado estrés oxidativo, daño persistente al ADN y deficiencias de expresión de enzimas antioxidantes, entre otros. Estudios previos habían mostrado que la expresión del GSE24.2 y GSE4 en líneas celulares DC disminuye el daño al ADN, el estrés oxidativo, la senescencia y aumenta la capacidad proliferativa. En base a estos resultados ensayamos la actividad de estos péptidos en líneas celulares A-T.
Los resultados obtenidos en esta tesis muestran la eficiencia del uso de lentivirus que expresan estos péptidos induciendo una disminución del daño en el ADN en células de enfermos A-T acompañado de menor estrés oxidativo medido por los niveles de radicales libres, aumento en la expresión de genes con capacidad antioxidante, menor senescencia y menor expresión de citoquinas inflamatorias como IL-6. Ante estos resultados nos propusimos utilizar una herramienta terapeútica que pudiera emplearse clínicamente y por ello decidimos recurrir a las nanopartículas.
Realizamos diferentes tratamientos con nanopartículas cargadas con GSE24.2 y GSE4 en las células A-T, obteniendo resultados similares a los obtenidos mediante el uso de lentivirus. Además, hemos encontrado que la expresión del GSE4 en células AT induce un aumento de la actividad telomerasa y la expresión de TERT, ambas disminuidas en las líneas celulares A-T. Consecuencia de ello es un aumento de la longitud de los telómeros en estas células.
Con esta nueva aproximación terapeútica se podría disminuir los niveles de especies reactivas de oxígeno y con ello el deterioro asociado y relentizar la evolución de la enfermedad con una mejora de la calidad de vida de estos pacientes.
