Resumen de Role of MCRS1 in intestinal homeostasis and colorectal cancer
ABSTRACT xiii Intestine is a very dynamic organ where proper homeostasis is regulated by a strict balance between cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Nutrients overload and variations in hormonal levels such as insulin or insulin-like growth factor (IGF) affect the balance of the whole body energy metabolism and may result in over-activation of cell proliferation contributing to cancer formation.
Colon cancer (CRC) is currently the third most frequently diagnosed cancer as well as the third leading cause of cancer-related death worldwide. Risk factors associated with development of CRC can be divided into two groups: genetic and non-genetic. Genetic risk factors that include inherited mutations in high-risk cancer susceptibility genes are responsible for about 5% of all CRC cases. However, up to 95% of CRC cases occur among patients with little or no genetic risk factors in and they are general related to improper lifestyle and diet where inflammation, nutrient overload-associated obesity and diabetes play an important role.
Among cellular pathways activated by nutrients and IGF, the mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway integrating nutrients, growth factors and energy status has been described to be deregulated in CRC and linked with a poor prognosis for patients. Overactivation of mTOR pathway (S6K and 4EBP1) as well as mutations in upstream molecules regulating mTOR activity (PI3K and PTEN) are highly correlated with CRC. However, molecular mechanisms involved in this regard as well as mechanisms linking nutrients, inflammatory bowel diseases (IBD) and CRC still remain elusive.
We have recently described MCRS1 protein as a critical activator of mTORC1 activity in response to amino acids. Here, using human data combined with MCRS1 and mTOR mouse models, we show that mTORC1 inactivation-induced chromosomal instability impairs intestinal crypt proliferation and regeneration. This in later time point triggers interleukin (IL)-6-associated inflammatory response that induces crypt hyper-proliferation, wound healing and CRC formation. Blocking IL-6 signalling or reactivating mTORC1 reduces inflammation-induced CRC, revealing a tumour suppressive role of mTORC1 in IBD condition. Conversely, mTORC1 inactivation is beneficial in tumours that depend on Wnt signalling due to APC loss, in agreement with mTORC1 oncogenic function. Thus, IL-6 blockers or protein rich diet-associated mTORC1 activation may prevent IBD-associated CRC. However, inhibiting mTORC1 can mitigate CRC in predisposed patients with inherited APC mutations. Our work uncovers mTORC1 oncogenic and tumor suppressive roles and opens avenues to optimized and personalized therapeutic regimens for CRC.
ABSTRACT xiv xv Resumen El intestino es un órgano muy dinámico cuya homeostasis está estrictamente regulada por un equilibrio entre la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis. El exceso de nutrientes y las variaciones en los niveles de hormonas como la insulina o el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) afectan al equilibrio del metabolismo energético del organismo y pueden dar lugar a una proliferación celular excesiva que contribuya a la generación de cáncer.
El cáncer colorrectal (CRC) es actualmente el tercero más diagnosticado y la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Los factores de riesgo asociados a este tipo de cáncer se pueden clasificar en dos grupos: genéticos y no genéticos. Los factores genéticos, que pueden incluir mutaciones heredadas en genes de alto riesgo de susceptibilidad al cáncer, son responsables de un 5% de todos los casos de CRC. Por lo tanto, hasta un 95% de los casos de CRC ocurren en pacientes con mínimos o sin factores de riesgo genéticos, y en general están relacionados con un estilo de vida y una dieta inadecuados donde la inflamación, la obesidad asociada a un exceso de nutrientes y la diabetes tienen un papel importante.
Entre las rutas celulares activadas por los nutrientes y por IGF, la ruta de señalización de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR) que integra las señales de los nutrientes, los factores de crecimiento y el estado energético ha sido descrita por estar desregulada en el CRC y por estar correlacionada con un mal pronóstico para los pacientes. La sobreactivación de la ruta de mTOR (S6K y 4EBP1) así como las mutaciones en moléculas en la ruta de señalización ascendente de mTOR (PI3K y PTEN) están altamente correlacionadas con el CRC. Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados y los mecanismos que relacionan a los nutrientes, a las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) y al CRC no se conocen.
En nuestro grupo de investigación se ha descrito recientemente a la proteína MCRS1 como un activador esencial de mTORC1 en respuesta a los aminoácidos. En esta trabajo, mediante el uso de datos humanos combinados con modelos de ratón de MCRS1 y mTOR, se muestra que la inestabilidad cromosómica inducida por la inactivación de mTORC1 dificulta la proliferación y regeneración de las criptas intestinales. Esto genera a largo plazo una respuesta inflamatoria asociada a la interleukina-6 (IL-6), que produce una hiperproliferación de las criptas, regeneración y la formación de CRC. El bloqueo de IL-6 o la reactivación de mTORC1 reducen el CRC inducido por la inflamación, lo que revela un papel supresor de tumores en un contexto de IBD. Por otro lado, la inactivación de mTORC1 es beneficiosa en el caso de los tumores que dependen de la ruta de Wnt debido a una pérdida de APC, de acuerdo con el papel oncogénico de mTORC1. Por lo tanto, los bloqueantes de IL-6 o una dieta enriquecida en proteínas (asociada con una activación de mTOR) podrían prevenir el CRC asociado a IBD. Sin embargo, la inhibición de mTORC1 puede mitigar el CRC en pacientes predispuestos a este tipo de cáncer por poseer mutaciones heredadas en APC. Nuestro trabajo descubre el papel oncogénico y supresor tumoral de mTORC1 y presenta nuevas opciones terapéuticas optimizadas y personalizadas para el CRC.
