Psgl-1/p-selectin interaction: Regulation of immune and vascular homeostasis
- Autores: Rafael González Tajuelo
- Directores de la Tesis: Ana Urzainqui (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Sánchez Madrid (presid.), Miguel Campanero Garcia (secret.), Angel L. Cogolludo Torralba (voc.), Jose Luis Pablos Alvarez (voc.), Juan Manuel Serrador Peiró (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular, Biomedicina y Biotecnología (Biociencias Moleculares)
- Materias:
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- Resumen
El correcto funcionamiento del sistema inmune se basa en su capacidad para distinguir los antígenos propios de aquellos que forman parte de patógenos. Para ello, ha desarrollado mecanismos redundantes que evitan una respuesta inflamatoria frente a antígenos propios. Cuando estos mecanismos fallan se produce autoinmunidad. En los últimos años, en nuestro laboratorio se ha puesto de manifiesto que la interacción del receptor leucocitario PSGL-1 con su ligando en células endoteliales, P-selectina, es necesaria para el mantenimiento de la tolerancia periférica y la homeostasis del sistema inmune.
En esta tesis, se detalla cómo los ratones hembra deficientes en PSGL-1 son proclives a desarrollar hipertensión arterial pulmonar como una parte del síndrome autoinmune similar a la esclerodermia. Utilizando como marcador de hipertensión pulmonar la reducción del tiempo de aceleración del flujo sanguíneo en la arteria pulmonar, describimos que las hembras deficientes en PSGL-1 aumentan progresivamente su presión pulmonar, alcanzando diferencias significativas a los 15 meses de edad. Asociado a un incremento de la respuesta Th1, se produce un aumento en la concentración pulmonar de angiotensina II y una disminución del receptor vasodilatador AT2R. En este contexto, las arterias aisladas de ratones hembra deficientes en PSGL-1 presentan una mayor vasoconstricción dependiente de KCL, y una menor respuesta vasodilatadora dependiente de óxido nítrico. En concordancia, las células endoteliales de pulmón de hembras deficientes en PSGL-1 presentan una cantidad reducida de óxido nítrico. De la misma manera, los ratones hembra deficientes en P-selectina desarrollan hipertensión arterial pulmonar con el envejecimiento.
La deficiencia en P-selectina provoca la aparición en ratones de un síndrome autoinmune similar al lupus eritematoso humano, caracterizado por la presencia de autoanticuerpos circulantes, incluidos los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, y por los depósitos de inmunocomplejos en la piel y los glomérulos. Los ratones deficientes en P-selectina presentan menos linfocitos T naïve, más T efectores y una reducción en las poblaciones de leucocitos productores de IL-10. Los ratones deficientes en P-selectina presentan dermatitis y nefritis lúpica, que se vuelven más severas con el envejecimiento. La dermatitis lúpica de los ratones deficientes en P-selectina se caracteriza por un aumento de las células dendríticas plasmacitoides, los linfocitos T, y por una alteración del balance entre linfocitos T efectores y reguladores. Por último, el estudio de biopsias de piel de pacientes con lupus eritematoso cutáneo y controles sanos reveló que la expresión de P-selectina estaba reducida en los vasos de la piel de los pacientes de lupus cutáneo.
