Estudio de bases moleculares adicionales que definan la eficacia de vismodegib y fenómenos de resistencia en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado y/o metastásico mediante la recogida de biopsias cutáneas seriadas durante el tratamiento con este fármaco

• Autores: Verónica Ruiz Salas
• Directores de la Tesis: Lluís Puig Sanz (dir. tes.), Marta Alegre Fernández (codir. tes.), Joan Ramón Garcés Gatnau (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Vicent Fonollosa Pla (presid.), Onofre Sanmartín Jiménez (secret.), J. L. López Estebaranz (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Dermatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  TDX 
• Resumen

  • El carcinoma basocelular localmente avanzado (CBCla) se define de forma general, como aquel CBC en el que hay confirmación radiológica de invasión de determinadas estructuras vecinas en profundidad y también probablemente aquel CBC de un tamaño e invasión suficientes (aunque no exista demostración radiológica de invasión en profundidad) en el que la cirugía y RT fueran inadecuadas, insuficientes o contraindicadas para lograr la curación del tumor, ya sea por características del propio tumor (por ej localización, tumores múltiples) o del paciente. En la iniciación y desarrollo de este tipo de tumor, la vía de señalización Hedgehog (Hh) desempeña un papel fundamental. Vismodegib es el primer inhibidor selectivo de la vía de señalización Hh que ha sido aprobado por la FDA (Erivedge, Genentech, Enero 2012) y por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en Julio 2013 para el tratamiento del CBCla y del carcinoma basocelular metastásico ( CBCm). Los estudios publicados hasta la fecha evalúan la eficacia de vismodegib basándose en criterios clínicos y radiológicos, pero disponemos de escasa información respecto a las bases moleculares que justifican la eficacia clínica probada del fármaco. Mediante la realización de este estudio en 15 pacientes con CBCla, se pretende ampliar la información científica disponible e investigar nuevas bases moleculares que expliquen la eficacia, los diferentes niveles de respuesta clínica y fenómenos de resistencia durante el tratamiento con vismodegib. Los objetivos de este trabajo han sido los siguientes: 1- Evaluar la eficacia del tratamiento con vismodegib en nuestra cohorte de pacientes con CBCla (n=15). 2- Estudiar las moléculas/variables que puedan ayudar a determinar la eficacia de vismodegib y establecer posibles fenómenos de resistencia al fármaco. 3- Intentar identificar bases moleculares adicionales que ayuden a la comprensión de los niveles de respuesta (completa, parcial y no respuesta), así como fenómenos de resistencia en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado tratados con vismodegib. 4- Intentar definir y aclarar algunas de las bases moleculares implicadas en el desarrollo de diferenciación escamosa en las biopsias de seguimiento realizadas en el curso del tratamiento. Como resultados del estudio se ha obtenido: 1- Aquellos pacientes diagnosticados de CBCla extenso en tratamiento con vismodegib han ex-perimentado una aparente reducción clínica y/o radiológica tumoral, completa en el 20% de los pacientes y parcial en el 73.3% pudiendo lograr la resolución completa del mismo mediante tratamiento adyuvante con cirugía y/o RT sólos o en combinación, tratamientos que una gran mayoría de pacientes había recibido pero que no habían sido suficientes para obtener la curación tumoral. 2- Si que se ha observado una tendencia mayoritaria al descenso de los niveles en respuesta al tratamiento para los biomarcadores directamente relaccionados con la vía Hh como son Gli1, HES1, PRKCI, DISP1 y SOX2 con aumento de los marcadores de apoptosis tumoral, coherente con el grado de respuesta al fármaco, pero con incremento o estabilidad de otros correspondientes a otras vías diferentes pero directamente relaccionadas con Hh. Con los datos obtenidos en este estudio no se pueden hacer inferencias claras y concretas con respecto a cuales de estos últimos marcadores podrían estar implicados en una menor respuesta y/o fenómenos de resistencia al fármaco.