New and combined treatments for cirrhosis and portal hypertension: effects on hemodynamics and hepatic fibrosis in experimental animal models
- Autores: Sarai Rodríguez Navarro
- Directores de la Tesis: Joan Genescà Ferrer (codir. tes.), María Martel Martín (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Buti Ferret (presid.), Jordi García (secret.), Thomas Reiberger (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
La cirrosi, la causa més freqüent d’hipertensió portal (HTP) en els països occidentals, és considerada una malaltia amb múltiples fases, que evoluciona des d'etapes inicials asimptomàtiques a un estat de cirrosi descompensada amb diverses manifestacions clíniques, les quals representen la principal causa de mort i de trasplantament hepàtic a tot el món. Per tant, caldria adaptar les diferents teràpies per a la cirrosi a cadascuna de les fases de la malaltia. Malgrat els avenços realitzats en les últimes dècades per entendre millor la fisiopatologia de la HTP i poder desenvolupar noves estratègies farmacològiques, fins al moment, els beta-bloquejants no selectius (BBNS) continuen sent la base del tractament dels pacients cirròtics amb HTP per a reduir la pressió portal (PP) i prevenir l'hemorràgia per varius. Aquesta tesi doctoral se centra en l'estudi de noves estratègies terapèutiques per al tractament de la cirrosi hepàtica en diferents etapes de la malaltia. Concretament, hem provat dos nous potencials fàrmacs orals, sols o en combinació amb d’altres fàrmacs convencionals, per veure la seva eficàcia en diversos models d’experimentació animal d’HTP: el model de lligadura de la vena porta (LVP), el de lligadura del conducte biliar (LCB), i el model d’intoxicació per tetraclorur de carboni (CCl4). Tres estudis conformen aquesta tesi. En el primer estudi, es va avaluar la utilitat de la droxidopa, un fàrmac pro-adrenèrgic que ja s'utilitza en humans per a altres indicacions, en el tractament de les alteracions hemodinàmiques i renals associades a la cirrosi hepàtica; en el segon estudi, es van testar combinacions de droxidopa amb d’altres fàrmacs que disminueixen la PP (BBNS o estatines), per tal d'intentar aconseguir un efecte sinèrgic i, en el tercer estudi, es va dur a terme una comparació, pel que fa a la reducció de la PP i la toxicitat, de l’efecte de les estatines convencionals (simvastatina, atorvastatina) amb el NCX 6560, una atorvastatina alliberadora d'òxid nítric (ON). La droxidopa va produir un efecte diürètic i natriürètic destacat, i va millorar les alteracions sistèmiques i hemodinàmiques de les rates amb HTP mitjançant l'augment de la pressió arterial mitjana i la resistència de l’artèria mesentèrica superior conjuntament amb una reducció del flux sanguini en l'artèria mesentèrica superior. El tractament crònic amb propranolol més droxidopa va reduir la PP, tot mantenint l'increment en la diüresi i la natriüresi de la droxidopa. Ni la combinació aguda de carvedilol més droxidopa, ni la combinació amb atorvastatina, van aconseguir un efecte sinèrgic. La comparació entre les diferents estatines va mostrar un major efecte tòxic d'aquests fàrmacs en un model que reprodueix una funció hepàtica deteriorada i colèstasi (especialment amb el tractament amb simvastatina), i el NCX 6560 va millorar la HTP de manera similar a l'atorvastatina en dos models cirròtics (LCB i CCl4), però amb menor toxicitat i un millor perfil vasoprotector intrahepàtic. En conjunt, els resultats d’aquesta tesi apunten a un potencial ús terapèutic de la droxidopa per al tractament dels pacients cirròtics amb ascites refractària i síndrome hepatorenal tipus 2, fins i tot en aquells pacients que estan en tractament amb propranolol, i a un ús més segur del NCX 6560 en el potencial tractament a llarg termini de la HTP amb estatines.
