Resumen de Estrategias computacionales para el estudio de la inhibición de metaloproteasas de la matriz. Diseño racional de antitumorales
- español
RESUMEN Las metaloprotesas de la matriz (MMPs) son una familia de enzimas relacionadas estructuralmente por poseer un átomo de zinc en su centro catalítico. Están implicadas en múltiples procesos patológicos, incluyendo la inflamación y el cáncer. El diseño de inhibidores selectivos de las diferentes MMPs constituye en la actualidad el mayor reto en este campo de investigación. Entre ellas, la MMP2 juega un papel relevante en los procesos de metástasis y angiogenesis. Así pues, nuestro objetivo es estudiar, mediante técnicas de modelado molecular, cuáles son las características esenciales que definen el farmacóforo de los inhibidores selectivos de MMP2 de tipo hidroxamato, con la finalidad de aplicar estos conocimientos al diseño de nuevos compuestos con actividad antitumoral.
En el presente trabajo se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva sobre inhibidores selectivos de MMP2 de tipo hidroxamato descritos hasta el momento y, con la información obtenida, se ha construido una base de datos química. Se ha realizado un estudio detallado del modo de unión a la MMP2 de dichos compuestos, mediante técnicas de docking, simulaciones de dinámica molecular, análisis MM-PBSA/GBSA, QM/MM y estudios QSAR-3D.
A continuación se han diseñado varios ligandos como posibles inhibidores selectivos de MMP2. Estos compuestos han sido a su vez estudiados por técnicas de modelado molecular con la finalidad de validar los criterios de modificación molecular empleados para su diseño. Las metodologías empleadas en el estudio de estos ligandos han sido técnicas de docking, simulaciones de dinámica molecular, análisis MM-PBSA/GBSA y estudios QM/MM.
Finalmente, se han estudiado mediante técnicas de docking, varios fragmentos como posibles nuevos ZBGs. Con la información recopilada de todos estos estudios se han diseñado nuevos ligandos como posibles inhibidores selectivos de MMP2 con oxadiazol como nuevo ZBG. Mediante técnicas de docking, se ha estudiado el modo de unión de estos nuevos compuestos a MMP2 y a MMP9 con el fin de confirmar la potencial selectividad de estos compuestos por la MMP2.
- English
ABSTRACT Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of structurally related zinc containing enzymes involved in many pathological processes, including inflammation and cancer. The design of selective inhibitors of the different types of MMPs is the greatest challenge in this field nowadays. Among them, MMP2 has been reported as one of the MMPs with a major role in metastasis and angiogenesis. Our main objective is the study, by means of molecular modelling techniques, of the essential characteristics that define the pharmacophore of the hydroxamate-type selective MMP2 inhibitors, and apply this knowledge to the design of new antitumor compounds.
In this work, an exhaustive bibliographical search has been carried out on selective MMP2 inhibitors with hydroxamate as ZBG described to date. With the information obtained, a chemical database has been constructed. A throrough study of the binding mode to MMP2 has been carried out for all these compounds by means of docking techniques, MD simulations, MM-PBSA/GBSA analysis, QM/MM and 3D-QSAR studies.
We have designed new compounds as putative selective MMP2 inhibitors. These compounds have been submitted to computational studies in order to validate the criteria applied for the design. The molecular modelling techniques employed have been: docking studies, MD simulations, MM-PBSA/GBSA analysis and QM/MM studies.
Finally, docking techniques have been used for the design of fragments as possible new ZBGs. All the information obtained after the exhaustive computational work has been applied for the design of new compounds as possible selective MMP2 inhibitors with oxadiazole as new ZBG. Docking techniques have been applied to the study of the binding mode and the theoretical selectivity of these newly designed compounds towards MMP2 and MMP9.
