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Síndrome antifosfolípido seronegativo: implicación de los anticuerpos IgA anti-beta 2 glicoproteína I

  • Autores: José Ángel Martínez Flores
  • Directores de la Tesis: Antonio Serrano Hernández (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad CEU San Pablo ( España ) en 2015
  • Idioma: español
  • Materias:
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    • Tesis en acceso abierto en: TESEO
  • Resumen
    • Desde que en 1983 Hughes definiera por primera vez el Síndrome Antifosfolípido (APS) ha estado lleno de nuevos avances y, precisamente por ello, dudas, controversias y constantes cambios. Por esa razón, en Sapporo en 1998 se fijaron los primeros criterios del APS. Éstos fueron ratificados y modificados en Sidney en 2005 y son los que perduran hasta hoy en día. Sin embargo, la creación de estos criterios del APS no ha estado exenta de constantes debates.

      El síndrome antifosfolípido se define en 2015 como un desorden autoinmune multisistémico caracterizado por la presencia de trombosis recurrentes y/o morbilidad gestacional en pacientes con anticuerpos antifosfolípido (aPL). Los aPL son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra fosfolípidos, complejos de fosfolípidos asociados con proteínas o proteínas de unión a fosfolípidos de forma aislada. Los antígenos reconocidos por los aPL se encuentran de forma soluble en la sangre o fijados en la membrana de células endoteliales, plaquetas y otras células involucradas en la cascada de coagulación.

      Los criterios clínicos incluyen uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o trombosis de pequeño vaso en cualquier tejido u órgano que debe ser confirmada por criterios validados objetivos como los estudios de imagen o histopatología. La morbilidad en el embarazo puede ser: 1) la muerte inexplicable de un feto morfológicamente normal a partir de la 10 semana de gestación 2), los nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente normal antes de las 34 semanas de gestación, debido a la eclampsia o preeclampsia severa o insuficiencia de la placenta 3), tres o más abortos espontáneos consecutivos no explicados antes de la semana 10 de gestación.

      Los criterios de laboratorio son: 1) la presencia de anticoagulante lúpico (LA) en plasma, 2) la presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL) de isotipo IgG y/o IgM en suero o plasma, 3) la presencia de anticuerpos de isotipo IgG o IgM anti-beta 2 glicoproteína-I (aB2GPI) en suero o plasma. Los anticuerpos deben estar presentes en dos o más ocasiones separadas al menos 12 semanas. Para diagnosticar APS es necesario al menos un criterio clínico y uno de los criterios de laboratorio.

      Los criterios clínicos son estrictos y lesiones de la válvula cardiaca, manifestaciones cutáneas como las úlceras, la trombocitopenia o manifestaciones renales se quedaban fuera del consenso a pesar de ser algunas bastante prevalentes. La misma polémica suscitaron los aPL, ya que no se incluyeron los anticuerpos frente a la fosfatifilserina, la protrombina, las anexinas o el isotipo IgA aB2GPI debido a los controvertidos resultados en los estudios realizados. Los pacientes que presentan aPL de consenso y una clínica no incluida en los criterios se les denomina APS satélite y los pacientes que presentan clínica compatible con APS y son negativos para aPL se les denomina seronegativos (sn-APS).

      Se diferencian tres tipos de APS: el APS primario (PAPS), que es aquel que no está asociado a enfermedades autoinmunes sistémicas, el APS secundario (SAPS), asociado a enfermedades autoinmunes sistémicas como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), o artritis reumatoide (AR) y por último el APS catastrófico (CAPS), caracterizado por trombosis simultanea en varios órganos el cual, generalmente, acaba con la vida del paciente.

      Aunque la prevalencia de los aPL y se estiman entre un 1 y un 6% de la población, prevalencia real del APS no está claramente definida en la población general. Para comprender la fisiopatología conocida y aceptada hasta ahora es necesario comprender los procesos en los que están implicados el AL, la cardiolipina y la beta-2-glicoproteína I (Apo H o B2GPI). El AL se diagnostica mediante pruebas funcionales como altercación en la cascada de coagulación y no se conoce todavía la molécula o moléculas envueltas en este fenómeno. La cardiolipina es el fosfolípido aniónico más abundante en sangre y tiene un papel fundamental en la composición de la membrana mitocondrial. Sin embargo, su papel en la sangre no es bien conocido y se ha especulado con una participación en la cascada de coagulación como fosfolípido necesario para la activación de factores de coagulación. La Apo H es una proteína que se sintetiza fundamentalmente en hígado, aunque también puede producirse en el epitelio renal, el intestino delgado o el corazón. Es la encargada de transportar fosfolípidos en la sangre debido a su alta afinidad para pegarse a las moléculas cargadas negativamente. Además de uniones a moléculas y estructuras cargadas negativamente, la Apo H es capaz de unirse a la superficie de las plaquetas, células endoteliales mediadas por anexina II, células apoptóticas, mitocondria, DNA y ácidos biliares. En el riñón se une al receptor de calmodulina, megalina y receptores en el epitelio renal. Entre otras funciones descritas, parece formar parte de la inmunidad innata y de la angiogénesis. Se ha descrito su presencia en las placas de ateroma, junto con las LDL oxidadas. Además, la Apo H interviene en procesos de la coagulación siendo una molécula que puede actuar de tanto de forma procoagulante como anticoagulante, siendo predominante esta última. Por tanto podemos concluir que la Apo H es una molécula ¿scavenger¿ encargada de mantener la homeostasis en la coagulación y marcar células apoptóticas e iniciar respuestas inmunes marcando patógenos.

      El mecanismo por el cual los anticuerpos inducen la trombosis no es totalmente conocido. Existen diversas teorías entre las que destaca la inhibición de la actividad anticoagulante de la Apo H por parte de los anticuerpos. Lo que si está claro es que, aunque son imprescindibles para generar el evento trombótico, no es suficiente su presencia de forma aislada y es necesaria la concurrencia de otros factores. La propuesta de patogenia que goza de mayor aceptación es la que se conoce como teoría del ¿segundo golpe¿ (Second Hit), y que consiste en la necesidad de que concurra un factor activador adicional (o varios) que está asociado a la activación de algún proceso de la inmunidad innata. Ente los ¿segundos golpes¿ que se han propuesto están los traumatismos en la pared vascular, las infecciones, la destrucción tisular (cirugía), la liberación de citoquinas y la activación del endotelio/plaquetas.

      La anticoagulación es el tratamiento por excelencia del APS. El tratamiento de elección para la trombosis aguda es heparina de bajo peso molecular y el de mantenimiento el acenocumarol. El tiempo de duración del tratamiento depende de la historia del paciente, pudiendo ser de por vida. Para los casos más graves como la persistencia de los aPL con la clínica y el CAPS se utilizan anticoagulantes de nueva generación, rituximab o inmunosupresores orales. Debido a que no todas las personas que son positivas para algún aPL desarrollan eventos compatibles con APS o son asintomáticos, la profilaxis es compleja. Incluso en pacientes con trombosis pasadas, el tratamiento profiláctico genera controversias puesto que existen situaciones en las que el riesgo de efectos secundarios del tratamiento es mayor que el riesgo trombótico que se pretende evitar. Es necesario encontrar nuevos biomarcadores que permitan identificar a los pacientes de mayor riesgo para tratar solo a ese grupo con anticoagulantes ya que en ellos los beneficios preventivos de la anticoagulación estarían por encima de los posibles riesgos del tratamiento.

      La presencia de anticuerpos IgA aB2GPI se ha asociado desde hace años a problemas vasculares y trombóticos como trombosis, úlceras cutáneas, epilepsia o Livedo Reticularis entre otras. Nuestro grupo describió la alta prevalencia de los anticuerpos IgA aB2GPI en pacientes en hemodiálisis y la asociación de la presencia de estos anticuerpos con problemas cardiovasculares y mortalidad. A pesar de los estudios que asocian este anticuerpo con manifestaciones clínicas de APS, no está incluida en los criterios de laboratorio para APS debido a la disparidad en los distintos estudios.

      Tras valorar los sistemas diagnósticos más utilizados para la detección de IgA aB2GPI demostramos que existen algunos kits diagnósticos que tienen una baja eficiencia porque están mal estandarizados, lo que los hace inadecuados para su uso clínico. Los epítopos reconocidos en la Apo H por los autoanticuerpos IgG/IgM y los de la IgA son distintos, por lo que es necesario establecer para los kits diagnósticos de IgA aB2GPI una estandarización internacional a la establecida para los isotipos IgG e IgM.

      La prevalencia de los autoanticuerpos IgA aB2GPI en la población española es del 1.6%. En los pacientes con clínica de APS en el entorno de la Comunidad de Madrid sólo el 14% son positivos para algún aPL de consenso de Sidney. Si se incluyese en el algoritmo diagnostico también a aquellos positivos aislados para IgA aB2GPI, se identificarían como APS a un 22% adicional, lo que supone que si se considerase como criterio de laboratorio la positividad de cualquier isotipo de aPL llegaríamos a identificar como APS casi al 40% de los pacientes con sintomatología compatible. El perfil serológico de PAPS fue diferente del observado en los pacientes con SAPS. Los anticuerpos IgA aB2GPI son más frecuentes en PAPS y los anticuerpos IgG aB2GPI son predominantes en SAPS. Esto podría explicarse porque el APS se descubrió en un principio en pacientes con LES, y debido a ello la mayoría de los estudios clínicos y básicos se han llevado a cabo con sueros de estos pacientes. En este contexto se establecieron los criterios clínicos y de laboratorio para definir el APS. Este hecho supuso muchas ventajas puesto que permitió una estandarización de los pacientes y un mejor tratamiento de los mismos. Sin embargo, también supuso desventajas. El análisis de anticuerpos IgA aB2GPI en pacientes con manifestaciones clínicas de la PAPS podría evitar que los pacientes se infradiagnostiquen y proporcionar un mejor diagnóstico en los pacientes con SAPS. Por tanto los criterios de consenso de laboratorio para el APS deberían considerar la inclusión de IgA aB2GPI para el diagnóstico de APS.

      Se desconoce cual es el origen de los aPL que presentan los pacientes con insuficiencia renal crónica, no obstante una vez reciben un trasplante renal y coincidiendo con la mejoría de la función renal y el alto grado de inmunosupresión, los niveles de anticuerpos IgA aB2GPI disminuyen, en muchos casos de forma permanente aunque pierdan el riñón. Este hallazgo podría tener implicaciones clínicas importantes y sugerir nuevas estrategias terapéuticas en pacientes con anticuerpos IgA aB2GPI.

      La presencia de estos autoanticuerpos en el momento del trasplante renal es un factor de riesgo independiente para la pérdida precoz del injerto en los primeros 6 meses y también para la necrosis tubular aguda.

      Entre los pacientes positivos para anticuerpos IgA aB2GPI con clínica de APS se pueden encontrar algunos que presentan inmunocomplejos circulantes de anticuerpos IgA unidos a la Apo H (B2A-CIC). La presencia de B2A-CIC es mayor en los pacientes con trombosis recientes y es independiente de los niveles séricos tanto de Apo H como de autoanticuerpos IgA aB2GPI libres. Los B2A-CIC pueden ser un excelente un marcador para detectar a los pacientes con mayor riesgo de hipercoagulabilidad. Su utilidad se centraría en identificar la población de mayor riesgo trombótico y por tanto, ayudar a seleccionar la población que se beneficiaría de terapia anticoagulante y sobre todo, a aquellos que tienen un peligro bajo, donde la utilización de anticoagulantes les generaría mayores riesgos que los que se intentan evitar deberá ser refrendada en estudios posteriores.

      La presencia de B2A-CIC se asocia a un menor número de plaquetas en la sangre, posiblemente por un mayor consumo y disminución de su vida media. Los niveles de C3 y C4 están disminuidos en el caso de los pacientes con aPL fijadores de complemento (IgG e IgM) considerándose que el complemento juega un papel en la patogenia del APS. No obstante en los pacientes con IgA aB2GPI los niveles de factores del complemento C3 y C4 son normales lo que sugiere que no hay consumo del mismo.

      Por tanto, los anticuerpos IgA aB2GPI deben ser considerados como criterio de laboratorio de APS, siendo importante en el diagnóstico de pacientes con SAPS y sobretodo PAPS, siendo en este último el aPL de mayor prevalencia. Además, debe ser analizado en pacientes con insuficiencia renal terminal debido a que es un factor independiente para la pérdida precoz del injerto por trombosis. Por último, la presencia de B2A-CIC debe tenerse en cuenta puesto que puede ayudar a identificar a la población en riesgo de tener un evento trombótico y seleccionar a los pacientes a los que tratar de forma profiláctica. En este sentido, la presencia de los inmunocomplejos B2A-CIC pueden suponer un ¿segundo golpe o hit¿ adicional.


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