Resumen de Influencia del peroxinitrito en los cambios vasculares observados tras la isquemia cerebral focal en rata
Evidencias experimentales demuestran que tras un episodio transitorio de isquemia cerebral focal se inducen cambios estructurales, mecánicos y miogénicos en la pared de las arterias cerebrales, así como un aumento en la producción de peroxinitrito, tanto en los vasos sanguíneos como en el parénquima cerebral. Todas estas alteraciones se han asociado con la expansión del daño cerebral. El peroxinitrito es una especie oxidante/nitrante que, debido a su elevada capacidad de modificar proteínas, puede deteriorar diferentes tejidos, incluido el cerebro. De acuerdo con ello, la presente tesis doctoral hemos hipotetizado que el peroxinitrito es un factor clave implicado en las alteraciones de la arteria cerebral media y del daño cerebral que se observan tras episodios de isquemia-reperfusión. El ácido úrico es un potente antioxidante endógeno que supone las 2/3 partes del poder antioxidante del plasma en humanos, y que tras su administración exógena ha mostrado efectos protectores alentadores en la isquemia. Sin embargo, hasta la fecha, únicamente un estudio ha mostrado una reducción del volumen de infarto cerebral y del daño neurológico después del tratamiento con ácido úrico administrado en un plazo clínicamente relevante. Por otro lado, en estudios previos, el desarrollo de hiperemia reactiva durante el periodo de reperfusión después de un episodio de isquemia cerebral se asoció a un mayor volumen de infarto y déficit neurológico. En la presente tesis confirmamos que las ratas hiperémicas sufren infartos más severos que las que no presentan hiperemia, y que el ácido úrico administrado a los 135 min después de la oclusión de la arteria cerebral media es capaz de atenuar dicho infarto y el daño neurológico asociado. Por lo tanto, demostramos que el ácido úrico administrado exógenamente es altamente efectivo en ratas que presentan signos de hiperemia durante la reperfusión, es decir, en aquellas ratas que padecen un mayor daño cerebral. Además, mostramos que la vasorrelajación inducida por SLIGRL, agonista de los receptores PAR2, en arteria cerebral media precontraída con U46619, análogo estable del TXA2 y agonista de los receptores TP, es mayor en ratas isquémicas que en sham (control). También demostramos que este incremento de la relajación tras la isquemia-reperfusión podría estar relacionado con la incapacidad del U46619 para bloquear la relajación mediada por los canales SKCa endoteliales. El mecanismo subyacente a esta observación implicaría un aumento de la acumulación de peroxinitrito y la consiguiente disrupción de la F-actina endotelial, que limitaría la capacidad del U46619 para inhibir la función de los canales SKCa, facilitando así la relajación por EDH tras un episodio de isquemia-reperfusión. En conjunto, los resultados obtenidos en el presente estudio muestran que, tras la isquemia-reperfusión, el peroxinitrito, mediante su actividad oxidante/nitrosilante, participa en las alteraciones estructurales, mecánicas y vasodilatadoras que se observan en la arteria cerebral media tras un episodio de I/R. Estos hallazgos ayudan a comprender la fisiopatología del ictus isquémico, a la vez que refuerzan el potencial terapéutico de los compuestos antioxidantes con capacidad de neutralizar la acción del peroxinitrito.
