New insights into McArdle disease: Characterization of the murine model and development of new diagnosis and therapeutic approaches

• Autores: Astrid Brull Cañagueral
• Directores de la Tesis: Tomàs Pinós Figueras (codir. tes.), Antoni Lluis Andreu Periz (codir. tes.), Anna Messeguer Navarro (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: inglés
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Fisiología del músculo
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Metabolismo energético
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • La malaltia de McArdle (glicogenosis tipus V), és la glicogenosis muscular més freqüent i està causada per la manca de la isoforma muscular de la glicogen fosforilasa. Els pacients són incapaços d’obtenir l’energia de les seves reserves de glicogen al múscul, i com a conseqüència, presenten intolerància a l’exercici amb fatiga prematura i contractures, a vegades acompanyada per rabdomiolisis i mioglobinuria. Actualment, no hi ha cap teràpia capaç de restaurar l’activitat de l’enzim en pacients, però el recent desenvolupat model murí de la malaltia de McArdle obre les portes a l’estudi de les conseqüències fenotípiques de la indisponibilitat del glicogen muscular, així com, a l’estudi de noves aproximacions terapèutiques per a aquest trastorn. Aquesta tesi doctoral s’ha basat en la caracterització fenotípica del model murí de la malaltia de McArdle, centrant tots els esforços en l’estudi de la regulació del metabolisme del glicogen pel que fa a la manca de la glicogen fosforilasa i la subsequent acumulació de glicogen, així com en el desenvolupament d’un model in vitro de la malaltia que imita l’abscència de la isoforma muscular de la glicogen fosforilasa i l’acumulacio de glicogen observada en el múscul esquelètic dels pacients amb la malaltia de McArdle. Utilitzant aquest model, hem demostrat l’eficiència del valproat de sodi, un inhibidor de les histones desacetilases, com a possible teràpia per a la malatia de McArdle, ja que hem observat la reexpressió de la isoforma cerebral de la glicogen fosforilasa i una reducció dosi-depenent en l’acumulació de glicogen després del tractament amb aquest fàrmac. A més, hem desenvolupat un test no invasiu, funcional i complementari per al diagnòstic de la malaltia de McArdle mitjançant la citometria de flux, que permet la detecció de l’expressió de la isoforma muscular de la glicogen fosforilasa en limfòcits T, sense necessitat de dur a terme una biòpsia muscular.