Resumen de Identificació de variants en nombre de còpies i correlació clínica en una població adulta amb discapacitat intel·lectual i trastorns psiquiàtrics i/o conductuals
El genoma humà està constituït per 3 bilions de parells de bases, que inclouen aproximadament 20.000-25.000 gens, i presenta una variabilitat en forma de variants en la seqüència i variants estructurals. L’aparició de noves tecnologies moleculars han revelat l’existència d’una gran quantitat de variants en nombre de còpies (CNVs) que representen canvis de dosi (guanys i pèrdues de material) descrits en el 4,8%-9,5% del genoma. Tot i identificar-se en població sana, s’ha reconegut que tenen una contribució en l’expressió gènica, l’estructura proteica i l’estabilitat cromosòmica i, en conseqüència, ha incrementat l’interès per entendre el paper que tenen les CNVs en malalties com la discapacitat intel·lectual i els trastorns psiquiàtrics. La discapacitat intel·lectual afecta entre l’1-3% dels individus i les millores en el seguiment mèdic dels pacients han contribuït en una major supervivència fins a etapes adultes, en les que es posa de manifest una gran incidència de trastorns psiquiàtrics i de la conducta associats. Amb l’objectiu de determinar l’etiologia genètica del diagnòstic dual de discapacitat intel·lectual i trastorns psiquiàtrics i/o de la conducta en una cohort de 100 adults i identificar CNVs de susceptibilitat per aquesta patologia, s’ha aplicat una estratègia d’anàlisi genètica seqüencial. Inicialment es realitza un cariotip amb bandes G, un cribatge de la síndrome X fràgil i estudis moleculars dirigits a la confirmació de la sospita clínica d’una síndrome específica. Per aquells casos que són negatius, es realitza un cribatge de CNVs submicroscòpiques de les regions subtelomèriques mitjançant multiplex ligation dependent probe amplification i posteriorment un cribatge del genoma amb un array d’hibridació genòmica comparada(aCGH) d’alta resolució (400k). S’ha establert una elevada freqüència diagnòstica (38%) en la cohort d’adults amb diagnòstic dual. La co-morbiditat d’un segon trastorn psiquiàtric augmenta la probabilitat de causa genètica. S’ha determinat un alt rendiment diagnòstic del cariotip molecular, pel que es proposa l’aCGH com a primera tècnica per l’estudi del diagnòstic dual. Mitjançant la caracterització de les CNVs, s’han identificat gens candidats que predisposen a discapacitat intel·lectual i trastorns psiquiàtrics, majoritàriament implicats en les primeres etapes del desenvolupament, amb expressió a sistema nerviós i de localització sinàptica. Hi ha gens que participen en les vies glutamatèrgiques i de les ubiquitines i gens implicats en mecanismes oxidatius. La valoració del grau de discapacitat intel·lectual, dels trastorns psiquiàtrics, dels trastorns de la conducta i la dismorfologia presents en els pacients ha permès establir una correlació genotip-fenotip, identificant CNVs associades al diagnòstic dual en el 19% dels casos i CNVs en regions candidates: dup3q29 (FBXO45, PAK2), del7q31.1 (IMMP2L), del8p23.1 (MSRA), del8q21.13 (STMN2), dup9p24.2p24.1 (SLC1A1), del10q21.3 (CTNNA3), dup15q14q15.1 (SPRED1), del15q26.2 (MCTP2), dup17q24.1q24.2 (PRKCA). Es determina que la deleció 2p16.3 és un factor de risc per discapacitat intel·lectual i trastorns psiquiàtrics amb una expressivitat variable. Es descriu per primer cop un fenotip dismòrfic comú entre els adults afectats i l’avaluació clínica dels familiars portadors identifica un patró cognitiu i psiquiàtric comú amb diferents nivells de severitat a tots els portadors de la deleció. L’estudi d’una població adulta aporta nombrosos avantatges, tant als pacients com als familiars, per adequar el pronòstic, seguiment, tractament i consell genètic. A més a més, el coneixement obtingut en pacients adults amb trastorns psiquiàtric pot ser de gran utilitat pels infants amb discapacitat intel·lectual, ja que el diagnòstic precoç n’afavoreix la prevenció mitjançant un seguiment i tractaments específics.
