Efectos conductuales y moleculares del anticolinesterásico huprina x en dos modelos experimentales con deterioro cognitivo
- Autores: Miriam Ratia García
- Directores de la Tesis: Victoria Clos (dir. tes.), Albert Badia Sancho (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Unzeta López (presid.), Josep Eladi Baños i Díez (secret.), Mercé Pallás Liberia (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas de mayor relevancia e importancia social en la actualidad, siendo los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE), unos de los fármacos que han demostrado presentar mayor eficacia para su tratamiento. Se sabe que estos compuestos mejoran la sintomatología de los enfermos a través de cambios en el sistema colinérgico, a pesar de que existen evidencias de la implicación de diversos sistemas cerebrales y procesos implicados en dicha enfermedad. Además, la actividad colinérgica está implicada en funciones cerebrales superiores, de modo que procesos como el aprendizaje y la memoria dependen en parte del correcto funcionamiento de este sistema. En este trabajo se ha evaluado por vez primera in vivo el papel de un nuevo fármaco anticolinesterásico, la huprina X (HX) (híbrido tacrina-huperzina A [HupA]), en relación a diferentes procesos cognitivos que se ven afectados en la EA (aprendizaje, memoria y diversos aspectos emocionales). Así mismo, se han llevado a cabo estudios in vitro por técnicas de Western blot sobre las posibles vías intracelulares implicadas en los cambios cognitivos producidos tras el tratamiento prolongado con éste nuevo híbrido. El estudio se ha llevado a cabo en dos modelos animales diferentes: en primer lugar un modelo de ratones envejecidos (ratones macho de 12 meses de edad de la cepa 126/Sv x C57b/6) y el segundo lugar un modelo de ratones triple transgénicos que mimetizan las alteraciones que tienen lugar en la EA (ratones macho de 7 meses de edad que expresan los transgenes humanos PS1M146V, APPSwe y tauP301L). En ambos casos se realizó una administración crónica del fármaco durante 21 días: HX en distintas dosis en el caso del primer modelo (0.04 micromol/kg y 0.12 micromol/kg) y HX (0.12 micromol/kg) y HupA (0.80 micromol/kg) para los ratones 3xTg-AD.
La evaluación del comportamiento de ratones machos de edad avanzada ha podido demostrar que, de un modo dosis-dependiente, la HX mejora el aprendizaje y la memoria, en el test de Morris water maze (MWM), y aunque no se han hallado diferencias en el comportamiento de ansiedad, si se han hallado mejoras en algunos indicadores de emotividad, al reducirse la reactividad emocional de los animales ante situaciones novedosas, sin inducir efectos secundarios adversos. Además se ha sugerido que la activación detectada a niveles inferiores en las vías de señalización dependientes de PKC y MAPK podrían ser las responsables de los efectos conductuales observados así como de la estimulación del procesamiento no amiloidogénico de la APP por acción de las ¿-secretasas.
Los resultados obtenidos en el estudio del modelo transgénico han confirmado que la HX es capaz de producir mejoras cognitivas muy significativas a nivel de memoria y aprendizaje en un modelo de déficit cognitivo inducido de un modo mucho más eficaz tras en tratamiento crónico con HX, y en menor medida también con HupA. Por otro lado se han establecido diversas relaciones bioquímicas a través de las cuales actuaría la HX para mejorar el déficit cognitivo inducido. La activación detectada a niveles inferiores en las vías de señalización dependientes de PKC y MAPK podrían facilitar la activación de la vía no amiloidogénica de la APP (al incrementar la acción de ¿-secretasas y disminuir el contenido de proteína Aß insoluble) así como impedir la agregación de la proteína tau (incrementando la fosforilación de la proteína GSK3ß). Por último, la HX parece actuar también a nivel de la neurogénesis del SNC al incrementar la proteína sinaptofisina, indicadora de sinapsis neuronal.
Por tanto, los resultados obtenidos para ambos modelos sugieren que la HX es capaz de mejorar la cognición sin inducir efectos extrapiramidales y podría ser un prometedor agente terapéutico en el tratamiento de las demencias causadas por la disfunción colinérgica subyacentes a la edad así como inducir mejoras en los procesos patológicos desarrollados en pacientes con EA mediante la activación de vías bioquímicas específicas de dicha patología.
