Mecanismos implicados en la sensibilización nociceptiva inducida por la administración de opioides durante la cirugía en ratón

• Autores: Ana Campillo Ajenjo
• Directores de la Tesis: M. M. Puig Riera de Conías (dir. tes.), Xavier Navarro Acebes (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2011
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: M. Eulalia Planas Domingo (presid.), Lluís Gallart Gallego (secret.), Javier Garzón Niño (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Los opioides son fármacos analgésicos que se utilizan como anestésicos principales durante las intervenciones quirúrgicas. Estos fármacos se emplean durante la anestesia general, asociados con hipnóticos (en la denominada anestesia endovenosa total) o agentes inhalatorios (anestesia balanceada). Aunque son los analgésicos más eficaces en el control del dolor intraoperatorio, inducen también sensibilización al dolor, manifestada por una disminución de los umbrales nociceptivos en modelos animales, y por un incremento de dolor / requerimientos analgésicos en la situación clínica. Esta sensibilización nociceptiva es más evidente tras la administración de opioides agonistas de los receptores opioides mu de duración ultracorta, tales como el remifentanilo.

    Por tanto, cuando el remifentanilo se utiliza como anestésico principal en el periodo intraoperatorio concurren dos factores relevantes que tienen consecuencias prácticas para el paciente quirúrgico: - la lesión inducida por la incisión quirúrgica - la administración del opioide Ambos factores inducen una sensibilización al dolor relacionada con procesos de sensibilización central y periférica, y caracterizada por el desarrollo de hiperalgesia y alodinia.

    Los mecanismos pronociceptivos de la lesión tisular y los opioides podrían comprender la activación de mecanismos similares: los sistemas glutamato / NMDA, óxido nítrico sintasa (NOS) / óxido nítrico (NO), ciclooxigenasa (COX) / prostaglandinas (PGE), las proteínas quinasas activada por mitógenos (MAPK), la microglía o el sistema opioide endóngeno, entre otros. De todos ellos, el péptido opioide endógeno dinorfina podría tener un papel clave en la sensibilización nociceptiva inducida por la administración de opioides y/o la lesión tisular/nerviosa.

    En el presente proyecto hemos estudiado algunos mecanismos que podrían estar implicados en la hiperalgesia inducida por la administración intraoperatoria de remifentanilo. Para ello, hemos investigado tanto en la médula espinal (ME) como en el ganglio de la raíz dorsal (GRD), el posible papel que desempeña c-Fos, la MAPK ERK1/2, la dinorfina y los receptores opioides kappa (ROK) en el postoperatorio inmediato, así como la participación de la dinorfina / ROK en la sensibilización latente al dolor (postoperatorio tardío). Para ello, hemos utilizado un modelo de dolor postquirúrgico (incisión plantar) en el ratón, que reproduce aproximadamente las condiciones que suceden en la clínica humana.

    Nuestros resultados muestran que en el modelo de dolor postincisional en el ratón, la administración intraoperatoria de remifentanilo induce hiperalgesia mecánica y térmica (calor) de larga duración. En estas condiciones experimentales, aumentan los niveles de dinorfina, la expresión de c-Fos y la activación de ERK1/2, tanto en la ME como en el GRD, hecho que sugiere su participación en la hiperalgesia observada en el postoperatorio inmediato. Asimismo, el aumento en la transcripción del ROK en el GRD, así como el aumento de su forma proteica en la ME, podría contribuir a la sensibilización nociceptiva tras la administración intraoperatoria de remifentanilo. Por otra parte, nuestro trabajo muestra que en el postoperatorio tardío, el sistema dinorfina / ROK participa en la sensibilización latente al dolor o memoria nociceptiva, pudiendo contribuir a la aparición de dolor crónico postquirúrgico.

    Estos resultados amplían los conocimientos actuales sobre los mecanismos implicados en la hiperalgesia postoperatoria, y sirven de base para poder optimizar el uso de opioides como analgésicos intraoperatorios, así como mejorar el tratamiento del dolor postquirúrgico en el hombre.