Resumen de Estudio de células endoteliales, células progenitoras endoteliales, micropartículas circulantes y marcadores de inflamación, coagulación y angiogénesis en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico
La vascularización de los tumores se realiza por los procesos de angiogénesis y de vasculogénesis. Diversos estudios intentan aclarar el papel que tienen en estos procesos las células endoteliales circulantes (CECs), las células progenitoras endoteliales circulantes (CPECs), las micropartículas circulantes (MPs) y los marcadores séricos de angiogénesis. El objetivo principal de este estudio fue demostrar que los niveles de CECs, CPECs y MPs en sangre periférica de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), antes del inicio del tratamiento, tienen valor pronóstico, y que sus niveles tras la administración de quimioterapia con o sin bevacizumab, se asocian con la respuesta tumoral y la aparición de eventos trombóticos. Como objetivo secundario se planteó valoar si los niveles de marcadores de angiogénesis se correlacionan con los niveles de CPECs y CECs y si tienen valor pronóstico, antes y después del tratamiento.
Estudio prospectivo de pacientes consecutivos diagnosticados de CPNM, tratados, según protocolo asistencial, basado en doblete con sales de platino, cis o carboplatino. Más de la mitad de los pacientes recibieron cisplatino y docetaxel ( 38 pacientes), con o sin radioterapia, o con quimioterapia más bevacizumab ( sólo 12 pacientes recibieron bevacizumab). Los pacientes fueron tratados, según estadio clínico, hasta un total de 6 ciclos de tratamiento. Se realizaron dos extracciones sanguíneas: una basal y otra al inicio del cuarto ciclo de quimioterapia. Variables biológicas: Aislamiento y cuantificación de CECs, mediante técnica inmunomagnética utilizando CD146 y lectina-1 de Ulex Europaeus conjugada con fluoresceína. Aislamiento y cuantificación de CPECs mediante la expresión conjunta de CD133, CD34 y del VEGFR2. Aislamiento, cuantificación, actividad procoagulante y medida del factor tisular en MPs. Se cuantificaron las concentraciones circulantes del VEGF, de su receptor soluble sVEGFR1, del VEGFR2 y de la trombospondina-1 así como la IL6 y el FT.
Resultados Se incluyeron 60 pacientes y 60 sujetos sanos como grupo de referencia.
Eran en su mayoría hombres (90%), fumadores (80%), con un PS 0-1 en un 91,7%. Según el tipo histológico 40% tenían adenocarcinoma y 35% carcinoma epidermoide. 60,3% tenían estadio IV al diagnóstico y 39,7% estadio III. Los sitios más frecuentes de metástasis fueron el hueso ( 28,3%) y el pulmón ( 23,3%). Con respecto a la eficacia, un 60% de los pacientes alcanzaron respuesta parcial. La tolerancia al tratamiento fue en general buena, siendo la toxicidad más frecuente la hematológica, con un 15% de fiebre en situación de neutropenia. Sólo presentaron eventos trombóticos 2 pacientes, uno de ellos llevaba tratamiento con bevacizumab.
La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 10 meses y la mediana de supervivencia global fue de 11 meses.
Los niveles pre- y post-tratamiento de las variables estudiadas se encuentran significativamente elevados respecto a los controles sanos salvo la TSP1.
Con respecto al objetivo primario, al realizar el análisis de los niveles basales de las variables se observó una asociación entre los niveles elevados de las CECs ( p=0.04), así como unos niveles disminuídos de TSP1 8p=0.013)y una peor supervivencia y por otra parte unos niveles elevados de MPs y una mejor supervivencia ( p=0.04).
Por otra parte, en el análisis de los marcadores tras el tratamiento, se encontró una asociación entre los niveles elevados de MPs y una mayor supervivencia ( p=0.02), Con respecto al objetivo secundario, los niveles de los marcadores de angiogénesis estudiados no se correlacionaron con los niveles de células progenitoras endoteliales circulantes y células endoteliales circulantes. No obstante, los niveles de VEGF se correlacionaron con los de las MPs. Además, los niveles basales elevados de VEGF y disminuidos de TSP-1se asocian con un peor pronóstico .
Con respecto a las CEPCs, sólo se realizó el análisis de las mismas en 18 pacientes debido a la complejidad en la puesta a punto de la técnica, lo que limita las conclusiones de este estudio sobre su posible valor pronóstico y predictivo de respuesta. Se observó que los valores de las mismas tras el tratamiento estaban elevados respecto a los controles (p=0,013), pero no se pudo demostrar una asociación con el pronóstico o la respuesta al tratamiento.
Se observa una mejor supervivencia en los pacientes tratados con QT + Bevacizumab respecto a QT sola en los pacientes con estadio IV (16 vs 7 meses) p=0,03 .
Por otra parte, el análisis multivariante muestra una relación del bevacizumab y las variables estudiadas CECs, EPCs, TSP1, VEGF, sVEGF1 y GET.
En nuestro estudio sólo 12 pacientes recibieron bevacizumab, lo que limita nuestras conclusiones sobre el posible valor pronóstico y predictor de respuesta de las variables estudiadas para este subgrupo de pacientes.
Conclusiones: 1- Nuestros resultados muestran que los niveles basales de las variables estudiadas están elevadas respecto a los controles sanos.
2- Los niveles basales elevados de las CECs, de las MPs, así como del VEGF y disminuídos de la TSP1 tienen una relación con el pronóstico y podrían ser de utilidad como marcadores pronóstico y de respuesta al tratamiento en pacientes con CPNM avanzado.
3- Los niveles elevados de las MPs, se asociaron a buen pronóstico tanto en su medición basal como tras el tratamiento. Este es el primer estudio que muestra una relación entre los niveles elevados de las MPs con un buen pronóstico en CPNM avanzado.
4- El tipo de tratamiento administrado (quimioterapia o quimioterapia asociada a bevacizumab) afectó de forma diferente a la supervivencia en los pacientes con estadio IV y a los niveles de las variables: observamos una influencia del bevacizumab sobre los niveles de los marcadores estudiados.
5- El CPNM es una enfermedad prevalente y grave, y la investigación es prioritaria para mejorar su mortalidad. Es importante, entender mejor el mecanismo de angiogénesis tumoral para poder optimizar la administración de los tratamientos antiangiogénicos y así conseguir una mejoría en la supervivencia de los pacientes que lo reciban.
