Implicaciones de p16ink4a y sirt1 en la formación de microaneurismas en las retinas humanas durante el envejecimiento
- Autores: Mariana López Luppo
- Directores de la Tesis: Jesús Ruberte París (dir. tes.), Victor Nacher Garcia (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2012
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc Villarroya Gombau (presid.), Maria Luísa Mendes Jorge (secret.), Manuel Serrano Marugán (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El aumento de la esperanza de vida experimentado durante las últimas décadas en los países occidentales ha llevado a que las patologías asociadas al envejecimiento tengan cada vez más relevancia social y médica. Una de las alteraciones patognomónicas de la retina humana durante el envejecimiento es la presencia de micronaeurismas. Diversas teorías se han propuesto para intentar explicar la formación de los microaneurismas, y prácticamente todas se fundamentan en mecanismos conducentes a la alteración y debilitamiento de su pared vascular. Sin embargo, hasta la actualidad no hay estudios específicos sobre la membrana basal de los microaneurismas, el componente básico que da rigidez a la estructura de los vasos sanguíneos. Una hipótesis explicativa razonable para la formación de los microaneurismas durante el envejecimiento podría apoyarse en un posible incremento de los procesos de senescencia celular y una disminución en los procesos de supervivencia celular en los capilares de la retina. En particular, los objetivos de la presente tesis han sido los siguientes: 1) Caracterizar las alteraciones de la membrana basal de los microaneurismas; 2) Analizar las implicaciones de p16 en la formación de los microaneurismas; 3) Analizar las implicaciones de SIRT1 en la formación de los microaneurismas. Para ello, dispusimos de un banco de ojos procedentes de personas de edad avanzada y un modelo de ratón deficiente para el gen Sirt1.
Nuestros resultados indican la presencia de microaneurismas en todas las retinas de personas de edad avanzada. Además, este estudio ha permitido establecer una clasificación de los microaneurimas de acuerdo a su tamaño: Tipo I y Tipo II. Tipo I son aquellos cuyo diámetro es inferior al doble del capilar asociado, y Tipo II los que presentan un diámetro mayor. La expresión de colágeno IV, laminina, fibronectina, nidogen y perlecán de la membrana basal se encuentra incrementada de forma homogénea en los microaneurismas de tipo I, siendo su expresión y distribución más heterogénea en los de tipo II. El análisis mediante microscopía electrónica de transmisión indicaba que la membrana basal se encuentra engrosada en los microaneurismas y el estudio de la colocalización mediante microscopia láser confocal demostraba que sus proteínas de matriz extracelular se encontraban desorganizadas, modificándose su interrelación. La expresión de MMP-9 se encuentra aumentada a nivel de los microaneurismas, sugiriendo que pudiera ser uno de los factores causantes de la desorganización de la membrana basal. Además de esta actividad, se ha observado un incremento de la expresión de las lisil oxidasas LOXL2 y LOXL4 en los microaneurismas, sugiriendo que son responsables del entrecruzamiento de las fibras de colágeno.
Por otra parte, hemos observado que la proteína p16, marcador de senescencia celular, se acumula a nivel de los microaneurismas, lo que implicaría a este inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas como una de las causas de la formación de los mismos durante el envejecimiento. La utilización de un modelo de ratón mutante deficiente para SIRT1, ha demostrado un efecto protector de esta sirtuina para la formación de los microaneurismas, siendo SIRT1 un potente factor de supervivencia que inhibe la apoptosis y la senescencia celular. En conjunto, estos resultados indicarían la importancia de p16 en el desarrollo y la evolución de los microaneurismas en la retina humana durante el envejecimiento, y sugerirían el papel de SIRT1 como agente protector en la aparición de los mismos.
