Resumen de Estudio farmacogenético del tratamiento del cáncer de mama basado en antraciclinas y taxanos
Existe una importante variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos que condiciona que no sea fácil predecir la efectividad o seguridad de un fármaco en un paciente concreto. La Farmacogenética (PGt) estudia el vínculo entre las variaciones en la secuencia de ADN de un paciente y su respuesta al tratamiento farmacológico. La variación de un único nucleótido puede tener consecuencias dramáticas, de modo que la identificación de variantes que alteren la función o expresión de las proteínas implicadas en la farmacocinética o farmacodinamia y su efecto final sobre la respuesta es el objetivo de la PGt. El Cáncer de Mama (CM) es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres. A pesar de que la farmacoterapia ha avanzado enormemente, la quimioterapia clásica basada en antraciclinas y taxanos sigue siendo fundamental en el tratamiento del CM en diferentes estadios. Los taxanos son sustratos de enzimas del citocromo P 450, así como de la glicoproteína P. Las antraciclinas también son sustrato de estos transportadores, pero son metabolizadas por acción de carbonil reductasas y aldoketoreductasas. En varios trabajos se han puesto de manifiesto asociaciones entre variantes en los genes que codifican para proteínas implicadas en estos procesos y la toxicidad/respuesta a antraciliclinas y taxanos. Además, existe un segundo grupo de genes implicado tanto en el mecanismo de acción como en la toxicidad de taxanos y antraciclinas. Se trata de genes implicados en la generación de estrés oxidativo, reparación del ADN y la respuesta antioxidante, como NOS3 o SOD2. Hasta el momento se ha estudiado muy poco la implicación de este grupo de genes en la toxicidad y en la respuesta de taxanos y antraciclinas. En este estudio se incluyeron 157 pacientes con diagnóstico histológico de CM que iban a iniciar tratamiento antineoplásico basado en antraciclinas (doxorubicina, epirubicina) y taxanos (docetaxel, paclitaxel) y logramos identificar variantes genéticas relacionadas con las principales toxicidades de estos fármacos, así como con la respuesta patológica completa en pacientes con tratamiento neoadyuvante. En concreto, la neutropenia estuvo asociada con ciertas variantes de NOS3 (gen que codifica para la óxido nítrico sintasa y está relacionado con los niveles de óxido nítrico) en mujeres tratadas con docetaxel y filgrastim. Este mismo gen se relacionó con la neutropenia febril y con la neutropenia en pacientes con doxorubicina y en tratamiento con ambos antineoplásicos. ABCB1, gen que codifica para la glicoproteína P, se asoció con la diarrea en pacientes con docetaxel, con un menor riesgo para aquellas con variantes relacionadas con una menor actividad de la bomba. La neurotoxicidad es una de las reacciones adversas de los taxanos con mayores consecuencias a largo plazo. En este trabajo encontramos la asociación de varios genes implicados en la generación de estrés oxidativo con neurotoxicidad en pacientes tratadas con paclitaxel. En concreto ERCC1, que interviene en procesos de reparación del ADN, y SOD2 que codifica para la superóxido dismutasa. La mielosupresión y las reacciones adversas gastrointestinales son las más importantes toxicidades de epirubicina. En el grupo de pacientes en tratamiento con FEC, dos SNPs en el gen que codifica para uno de los principales enzimas responsables del metabolismo de epirubicina, CBR3, se asociaron con mayor riesgo de anemia, así como SNPs en ABCB1 y la UGT se asociaron con reacciones adversas gastrointestinales. En el contexto del tratamiento neoadyuvante, la respuesta patológica completa (RPc) es un marcador subrogado de respuesta para la predicción de resultados a largo plazo, como la supervivencia global. En este trabajo, 4 polimorfismos fueron seleccionados como predictores de la RPc, destacando dos SNPs en ABCB1 que suponen una menor actividad en la bomba y, por tanto, una menor expulsión de fármaco de la célula. Así, en una cohorte de pacientes en tratamiento con antraciclinas y taxanos hemos encontrado asociaciones con la respuesta/toxicidad de la QT tanto en genes implicados en el transporte/metabolismo de los fármacos, como genes implicados en los procesos de generación de estrés oxidativo y respuesta antioxidante. Siendo este el primer trabajo que establece relaciones entre este segundo grupo de genes y la respuesta al tratamiento con taxanos en esquemas exentos de platinos. There is a significant interindividual variability in drug response, so predicting the effectiveness or safety of a drug in a particular patient is not easy. Pharmacogenetics (PGT) studies the association between changes in DNA sequence and drug response. Changes in only a single nucleotide may have dramatic consequences, so identifying genetic variants that alter the function or expression of proteins involved in the pharmacokinetics or pharmacodynamics and the final effect on response is the aim of the PGT. Breast Cancer (BC) is the most common type of cancer in women. Despite great advances in drug therapy, classical chemotherapy based on anthracyclines and taxanes remains central in the treatment of BC at different stages. Taxanes are substrates of cytochrome P 450 and P-glycoprotein. Anthracyclines are also substrates of these transporters but are metabolized by carbonyl reductases and aldoketoreductasas. Several studies have shown associations between variants in genes encoding proteins involved in these processes and toxicity / response to antraciclines and taxanes. In addition, a second group of genes has been proposed because its implications in both mechanisms of action and toxicity. These genes are involved in the generation of oxidative stress, DNA repair and antioxidant response (like NOS3 or SOD2). So far very little has been studied about the involvement of this genes in the response to taxanes and anthracyclines. In this study, 157 patients with histological diagnosis of CM that were going to recieve cancer treatment based on anthracyclines (doxorubicin, epirubicin) and taxanes (docetaxel, paclitaxel) were included. And we could identify genetic variants associated with the major toxicities of these drugs, as well as associated with pathological complete response in patients with neoadjuvant treatment. Specifically, neutropenia was associated with variations in NOS3 (gene encoding for nitric oxide synthase and related to the levels of nitric oxide) in women treated with docetaxel and filgrastim. This gene was also associated with febrile neutropenia and neutropenia in patients treated with doxorubicin and with both antineoplastic. ABCB1 gene, which encodes for P-glycoprotein, was associated with diarrhea in patients with docetaxel, with a lower risk for those carrying variants associated with lower pump activity. Neurotoxicity is one of the major adverse events of taxanos, with long-term consequences. In this study, we found the association of several genes involved in the generation of oxidative stress with neurotoxicity in patients treated with paclitaxel. Specifically, ERCC1, involved in DNA repair processes, and SOD2 encoding superoxide dismutase. Myelosuppression and gastrointestinal adverse reactions are the most important toxicities of epirubicin. In the group of patients treated with this drug, two SNPs in the gene encoding one of the key enzymes responsible for metabolism of epirubicin, CBR3, were associated with increased risk of anemia, and SNPs in ABCB1 and UGT were associated with gastrointestinal adverse reactions. In the context of neoadjuvant treatment, pathological complete response (PCR) is a surrogate marker of response for predicting long-term outcomes, such as overall survival. In this paper, 4 polymorphisms were selected as predictors of the PCR, including two SNPs in ABCB1, with less activity in the pump and therefore lower drug expulsion of the cell. Thus, in a cohort of patients treated with anthracyclines and taxanos, we have found associations with response and toxicity of chemotherapy in genes involved in the transport / metabolism of drugs, and also in genes involved in oxidative stress and antioxidant response. This is the first report that establishes associations between this second group of genes and response to treatment with taxanes in platinum-free schemes.
