Resumen de Análisis computacional de las redes de regulación de la expresión génica en cáncer basadas en microARNs
El cáncer, con más de 200 tipos tumorales distintos conocidos, representa la tercera patología con mayor índice de mortalidad en el mundo y la segunda en España. Este se caracteriza por una elevada tasa de crecimiento, la evasión de barreras anti-proliferativas, su capacidad de replicación descontrolada y la invasión a tejidos cercanos. Vinculado a estas características, encontramos distintas rutas de regulación como son: el ciclo celular, la ruta asociada al daño en el ADN, la elongación de telómeros, la replicación del ADN, la senescencia y la muerte celular (ya sea por apoptosis o necrosis), etc.
Aunque el origen de un tumor es un proceso en el que intervienen numerosos factores, muchos aún desconocidos, se ha observado que tanto las modificaciones genéticas como las epigenéticas en el ADN, confieren una mayor susceptibilidad a desarrollar esta enfermedad. Tal es así que alteraciones como las mutaciones, la variación en el número de copias génicas, la alteración de los patrones de metilación, la accesibilidad de la cromatina o la regulación por microARNs, son factores íntimamente relacionados con el desarrollo y el progreso tumoral. Una extensa investigación sobre los mecanismos moleculares de la tumorogénesis, ha llevado a la caracterización de oncogenes y supresores de tumores que son elementos clave en el crecimiento y la progresión del cáncer, así como la de otros elementos importantes como son los microARNs. Estos genes y miARNs aparecen constitutivamente desregulados en el cáncer.
El objetivo principal de esta tesis es desarrollar métodos computacionales que permitan identificar nuevas interacciones entre miARNs y genes desregulados, conservadas en las rutas asociadas al cáncer. Para ello hemos desarrollado una herramienta que permite predecir sitios de unión entre miARNs y ARNm con una fiabilidad mayor de la disponible hasta esa fecha. Posteriormente se desarrolló una segunda utilidad que permite procesar de forma eficiente y automática muestras de pacientes para de esta forma, obtener aquellos genes y miARNs desregulados. El uso conjunto de ambas herramientas nos permitió llevar a cabo un análisis de 18.605 muestras de transcriptoma, procedentes de 15 de los tipos de tumores malignos más comunes, teniendo en cuenta el efecto de la metilación y de la alteración en el número de copias génicas y su influencia en la desregulación de los genes. A partir de este estudio de transcriptoma global, hemos recuperado interacciones conocidas por su papel en el desarrollo tumoral así como nuevas asociaciones formadas principalmente por oncogenes y miARNs supresores de tumores que en algunos casos además, están asociadas con la supervivencia de los pacientes. Creemos que los resultados presentados en esta tesis podrían facilitar el diseño de fármacos no cito-tóxicos orientados a paliar la desregulación tanto de genes como de microARNs cuyos cambios de expresión, están vinculados con la tumorogénesis o la baja supervivencia.
