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Adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas catalizada por 2-aminobencimidazoles quirales.

  • Autores: Eduardo Gómez Torres
  • Directores de la Tesis: Diego A. Alonso Velasco (dir. tes.), Carmen Nájera Domingo (codir. tes.)
  • Lectura: En la Universitat d'Alacant - Universidad de Alicante ( España ) en 2013
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis Vicario Hernando (presid.), Beatriz Maciá-Ruiz (secret.), Carlos del Pozo Losada (voc.)
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en: RUA
  • Resumen
    • Introducción o motivación de la tesis:

      Uno de los retos más grandes que se le plantea hoy día a la Química Orgánica es la síntesis de moléculas orgánicas empleando metodologías que sean eficientes, selectivas e inocuas desde el punto de vista medioambiental. La organocatálisis asimétrica es un campo de investigación muy dinámico que ha sufrido un gran desarrollo en los últimos años y que se basa en el uso de pequeñas moléculas orgánicas quirales para la activación de sustratos sin que haya un metal que sea parte del núcleo activo. Además de enriquecer las metodologías químicas con otras estrategias muy útiles para la catálisis, la organocatálisis asimétrica presenta varias ventajas. En primer lugar, las moléculas orgánicas que se utilizan como catalizadores son, en general, muy estables y fáciles de diseñar y sintetizar. Además, en muchas ocasiones son derivados de compuestos no tóxicos, sin trazas de metales como, por ejemplo, azúcares, péptidos o aminoácidos y que pueden anclarse a soportes sólidos lo que les hace ser interesantes y útiles en aplicaciones industriales.

      El descubrimiento de gran variedad de organocatalizadores eficientemente aplicados en numerosas transformaciones asimétricas ha sido el responsable del impresionante progreso mostrado en el campo de la organocatálisis asimétrica durante estos últimos años. Las adiciones conjugadas enantioselectivas y organocatalizadas, forman parte de forma muy activa de los procesos que más se han estudiado en síntesis asimétrica. Han sido publicados algunos trabajos sobre la adición a maleimidas.

      Desarrollo Teórico:

      En la presente memoria se describe la síntesis y aplicación de diversos organocatalizadores quirales derivados de 2-aminobencimidazol en reacciones de adición Michael de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas.

      En este trabajo se ha preparado un organocatalizador quiral y reciclable con simetría C2 derivado de bencimidazol y (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina y se ha utilizado con éxito en la adición conjugada de ß-dicetonas, ß-cetoésteres y malonatos de dialquilo a maleimida y maleimidas N-sustituidas. La adición, que se lleva cabo en tolueno y a temperatura ambiente, conduce a las correspondientes succinimidas quirales con buenos rendimientos, moderadas diastereoselectividades y excelentes excesos enantioméricos.

      También se han realizado estudios mecanísticos mediante cálculos computacionales DFT y estudios de difusión por resonancia magnética nuclear para determinar el modo de actuación del catalizador y el estado de transición de la reacción de adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas que han confirmado el estado de transición y mecanismo propuestos.

      Conclusiones: 1. Se han sintetizado diferentes derivados quirales de 2-aminobencimidazol y (1R,2R)-ciclohexanodiamina, algunos de los cuales han demostrado ser organocatalizadores bifuncionales muy activos en la adición enantioselectiva de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimida y una amplia variedad de maleimidas N-sustituídas.

      2. El catalizador bifuncional con simetría C2 (1-10% molar) derivado de la (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina y 2-clorobencimidazol, en presencia de TFA (1-10% molar), actúa simultáneamente como ácido y base de Brønsted en la adición enantioselectiva de 1,3-dicetonas y ß-cetoésteres a diferentes maleimidas dando lugar a las correspondientes succinimidas quirales con buenos rendimientos, moderadas diastereoselectividades y excelentes enantioselectividades (>99% ee). El catalizador resultó ser igualmente selectivo en la adición de malonato de dimetilo a maleimidas, en este caso, en ausencia de cocatalizador.

      3. Mediante estudios de resonancia magnética nuclear, se ha demostrado la importancia que ciertos parámetros de reacción, como la concentración del organocatalizador tienen para alcanzar altas enantioselectividades en la reacción objeto de estudio, dada la presencia de fenómenos de autoasociación del catalizador a altas concentraciones.

      4. Los cálculos computacionales DFT realizados sobre la adición conjugada a maleimidas, han confirmado y justificado los resultados experimentales obtenidos desde el punto de vista de rendimiento y enantioselectividad. Además, se ha propuesto que en el estado de transición de la reacción se produce la activación simultánea, por parte del catalizador, del nucleófilo y del electrófilo a través de un estado de transición terciario.


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