Propuesta de un algoritmo de control en lazo cerrado para la diabetes tipo 1

• Autores: Agustín Rodríguez Herrero
• Directores de la Tesis: María Elena Hernando Pérez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Politécnica de Madrid ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco del Pozo Guerrero (presid.), Enrique Javier Gómez Aguilera (secret.), Laura María Roa Romero (voc.), José Vehí Casellas (voc.), Alberto de Leiva Hidalgo (voc.)
• Materias:
  • Matemáticas
    • Investigación operativa
      • Sistemas de control
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Endocrinología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Archivo Digital UPM
• Resumen

  • La diabetes mellitus es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos producido por la insuficiente o nula producción de insulina o la reducida sensibilidad a esta hormona. Es una enfermedad crónica con una mayor prevalencia en los países desarrollados debido principalmente a la obesidad y la vida sedentaria. La diabetes Tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que son destruidas las células beta del páncreas, que producen la insulina, y por tanto es necesaria la administración de insulina exógena. Por tanto, el paciente diabético Tipo 1 debe seguir una terapia con insulina administrada por la vía subcutánea que debe estar adaptada a sus necesidades metabólicas y a sus hábitos de vida. El paciente es el principal responsable de su control metabólico y debe ajustar las dosis de insulina para adecuarlas a sus hábitos diarios. Su experiencia y conocimiento de la enfermedad son las claves para mantener la glucosa en valores similares a las personas sanas, pero es una tarea compleja ya que la concentración de glucosa en sangre se ve afectada por la ingestión de carbohidratos, el ejercicio físico, variaciones diarias de la sensibilidad a la insulina, el ciclo menstrual, la fiebre, la interacción con fármacos, etc. La investigación médica en la cura de la diabetes Tipo 1 está explorando la terapia celular, la medicina regenerativa y el trasplante de páncreas. Hasta que exista una cura médica eficaz, la tecnología actual permite abordar el desarrollo del denominado “páncreas endocrino artificial”. Este sistema consta de un sensor continuo de glucosa, una bomba de infusión de insulina y un algoritmo de control en lazo cerrado, la Tesis Doctoral se centra en la propuesta de un controlador. El objetivo del controlador es mantener la concentración de glucosa en sangre en rango de normoglucemia, con una mínima variación e independiente de las perturbaciones. El algoritmo propuesto se ha definido mediante la inversión de un modelo matemático de la dinámica insulina-glucosa. El retardo del sensor de glucosa subcutánea, debido al tiempo de transporte de la glucosa en plasma al líquido intersticial, y el retardo debido al tiempo de absorción de la insulina administrada por vía subcutánea, desvían el comportamiento del controlador del esperado, aumentando las variaciones de la glucemia y prolongando los periodos transitorios. Para reducir estas desviaciones, en este trabajo de investigación se han propuesto métodos complementarios como son la adaptación del controlador al paciente, la utilización de un sistema de predicción y la definición de un modo de funcionamiento en lazo semicerrado. La validación del algoritmo se ha realizado principalmente mediante experimentos en simulación utilizando una población de pacientes sintéticos. Para evaluar los experimentos se han empleado estadísticos de primer orden, tiempo en zona de normalidad y algunos más específicos como es el índice de riesgo de Kovatchev. Se han realizado dos experiencias clínicas en el Hospital Sant Pau de Barcelona que han permitido aprender de la puesta en práctica del algoritmo con un paciente en condiciones reales. Los resultados en simulación demuestran que el controlador inverso cuando funciona en lazo cerrado completo, al igual que otros métodos de control planteados en la comunidad científica, tiene dificultades para controlar la glucosa postprandial pero muestra un buen control interprandial. En el modo lazo semicerrado, en el que el paciente anticipa una parte de la dosis prandial, los picos glucémicos postprandiales se reducen aumentando la estabilidad metabólica. Cuando se dota al algoritmo de un sistema de adaptación, disminuyen tanto el tiempo en hiperglucemia, como la glucemia media y la dispersión de la glucosa en la población. La introducción adicional en el algoritmo de un sistema predictor mejora su comportamiento y lo acerca a la terapia convencional con bomba optimizada manualmente. Las aportaciones más relevantes de la Tesis son: la metodología de la inversión de un modelo compartimental de la dinámica glucosa-insulina para la definición de un controlador en lazo cerrado de la diabetes Tipo 1; el método de adaptación utilizando un modelo de referencia y la regla del MIT sobre un modelo compartimental; los métodos de seguridad basados en histéresis y tendencia que fuerzan la suspensión de la bomba para evitar hipoglucemia; el método de inicialización del controlador utilizando la información disponible de la terapia manual; la metodología de la inversión de un modelo paramétrico de la dinámica glucosa-insulina identificada con un modelo autorregresivo con variable exógena y el método de predicción mediante el uso de un modelo paramétrico que modela al sistema glucorregulatorio. SUMMARY The diabetes mellitus is a metabolic disorder caused by a poor or null insulin secretion or a reduced sensibility to this hormone. Diabetes is a chronic disease with a higher prevalence in the industrialized countries, mainly due to obesity and the sedentary life. Type 1 diabetes is a self-immune disease where the beta cells of the pancreas, which are the responsible of secreting insulin, are damaged. Therefore, it is necessary an exogenous delivery of insulin. The Type 1 diabetic patient has to follow an insulin therapy which should be adjusted to his/her metabolic needs and life style. Patients are the main responsible of their metabolic control and they must adjust the insulin doses to their daily habits. Their experience and their knowledge about the disease are the keys to keep the glucose within normoglycemic ranges. But decisions are complex because the plasma glucose concentration is modified not only by the carbohydrate intakes, but also by the physical activity, circadian variations of insulin sensitivity, the menstruation cycle, illness, some drugs, etc. The medical research to cure Type 1 diabetes is focused in cellular therapy, regenerative medicine and pancreas transplantation. Until a medical cure was efficient, the current technology enables the development of the named “endocrine artificial pancreas”, which is composed by a continuous glucose sensor, an insulin infusion pump and a close loop control algorithm. This Doctoral Thesis is focused in the design and evaluation of a closed-loop controller. The controller goal is to keep the blood glucose concentration into a normoglycemic range, with minimal deviations and independently of disturbances. The proposed algorithm is defined by the inversion of a dynamic insulin-glucose mathematical model. Glucose sensing and insulin absorption delays deviate the controller behavior from the expected one, increasing glucose variability and the transients periods. The subcutaneous glucose sensor delay is due to the transport time of the plasma glucose to interstitial fluid. In order to decrease the delays’ effects, in this Doctoral Thesis we propose the use of complementary methods, such as: the adaption of the controller to the patient, the inclusion of a prediction system and the definition of a semiclosed loop operation mode. The algorithm assessment has been mainly made by in silico experiments using a population of synthetic patients. To assess the results we used fist order statistical parameters, time in normoglycemic and other more specific parameters such as the Kovatchev’s risk index. Two clinical experiments have been carried out at the Sant Pau Hospital (Barcelona) that have allowed us to learn the real controller operation when it is applied to a real patient. The simulation results demonstrate that the full closed loop inverse controller has difficulties to control the postprandial glucose, as reported by other methods presented in the literature, but it shows a good interprandial control. In semiclosed loop operation the postprandial glucose peaks are reduced, increasing the metabolic stability. When the adaption is used, we observe a decrease in the time in hyperglycemia, the glucose average and the population dispersion. The addition of a predictor algorithm improves the controller behavior, obtaining a glucose control close to the one of a conventional insulin pump therapy that is manually optimized. The main contributions of this doctoral thesis are: the methodology for the inversion of a insulin-glucose dynamics compartmental model for the definition of a closed loop controller in diabetes Type 1; the adaptive method based on a reference model and the MIT rule applied to a compartmental model; the pump suspension methods to avoid hypoglycemia; the controller initialization method using the information available before the close loop starts; the parametric model inversion methodology that uses an autorregresive model with exogenous variable identified with glucose and insulin data; and the parametric prediction method based on a identified model.