Estudio correlacional de infecciones virales y alteraciones del sistema inmunológico innato en pacientes de fibromialgia y síndrome de fatiga crónica de la comunidad valenciana
- Autores: María García Escudero
- Directores de la Tesis: Germán Cerdá-Olmedo (dir. tes.), Elisa Oltra García (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Diez Juan (presid.), José Miguel Hernández Andreu (secret.), Máximo Ibo Galinco Orozco (voc.), Armando Mena Durán (voc.), María Benlloch García (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
En la segunda mitad del siglo XX hemos asistido al incremento de enfermedades de etiología poco conocida y con importante repercusión psicosocial así como un enorme coste personal y económico. Entre ellas destacan la Fibromialgia (FM) y el Síndrome de Fatiga Crónica (SCF), enfermedades con marcada prevalencia entre la población femenina que comparten características clínicas y demográficas.
En 1992, en la Declaración de Copenhague, la FM es reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) tipificándola con el código M79.7 en el manual de Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10).
Actualmente la FM queda definida siguiendo los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), como un síndrome de dolor generalizado, acompañado de mialgias de localización imprecisa, de duración prolongada y con dificultad para definir con precisión el inicio de los mismos. El dolor suele ser difuso, profundo, intenso y en muchas ocasiones difícil de describir, aparece como quemazón, punzadas, pesadez, palpitación o molestia y en general empeora con el ejercicio físico intenso, el frío y el estrés emocional. Se le ha relacionado frecuentemente con el SFC, pues el 70% de las personas que padecen FM cumplen también criterios para este síndrome.
Estudios epidemiológicos estiman que la incidencia de la FM gira entre 2-3% de la población mundial, lo que supone más de 1.000.000 de afectados en España y alrededor de 110.000 afectados en la Comunidad Valenciana.
La FM se caracteriza por la ausencia de causas orgánicas claras. No hay pruebas de laboratorio que permitan el diagnóstico específico de este trastorno, sino que su clasificación se realiza por eliminación. Las radiografías, los análisis, biopsias musculares, TAC, Resonancia Magnética Nuclear etc. si bien se han de realizar, sólo sirven para descartar la presencia de otras patologías.
Su diagnóstico se realiza exclusivamente a partir de datos subjetivos, como son el dolor que cuenta el paciente, cuestionarios validados sobre el dolor, fatiga y calidad de vida y el dolor desencadenado mediante la presión de los puntos sensibles de la FM siguiendo los criterios de clasificación para la FM publicados por American College of Rheumatology (ACR), consistente en la aparición de dolor en 11 ó más de los 18 puntos localizados diferentes partes del cuerpo que coinciden con puntos de inserción del músculo, prominencias óseas, otras zonas de tejido blando y nódulos de algunos cuerpos musculares, cuando se aplica una fuerza mayor de 4 Kg en dicho punto.
¿ Occipital: bilateral, en las inserciones de los músculos suboccipitales ¿ Cervical bajo: bilateral, en la cara anterior de los espacios intertransversos C5-C7 ¿ Trapezoidal: bilateral, en el punto medio del borde superior del trapecio ¿ Supraespinoso: bilateral, en su origen, por encima de la línea escapular, cerca de su borde medial ¿ Segunda costilla: bilateral, en la segunda unión intercostal, a 3 cm del borde del esternón ¿ Epicondíleo: bilateral, distal en 2 cm a los epicóndilos ¿ Glúteo: bilateral, en el cuadrante superoexterno de las nalgas ¿ Trocantéreo: bilateral, por detrás de la prominencia del trocánter mayor Actualmente la etiología de la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica (FM/SFC) es desconocida, repercutiendo todo esto en un tratamiento en muchas ocasiones poco eficaz. La hipótesis de infección viral recurrente como explicación a los síntomas de dolor y cansancio que presentan estos pacientes puede encontrarse frecuentemente en la literatura., así como alteraciones en el sistema inmunológico innato.
En lo que respecta a la infección viral, la asociación de 2 retrovirus huérfanos: el retrovirus gamma xenotrópico relacionado con el virus de la leucemia murina (MLV) denominado XMRV y el retrovirus delta linfotrópico de células T humano Tipo 2 (HTLV-2) no han sido confirmadas hasta la fecha. A finales del mes de Octubre del año 2009 el grupo del Dr. Robert Silverman del Instituto Lerner de la Clínica Cleveland en Cleveland, OH comunicó a través de su publicación en la revista ¿Science¿ la presencia de secuencias de ADN correspondientes al nuevo gammaretrovirus XMRV (xenotropic murine leukaemia virus-related virus) en el 67% de pacientes de SFC frente a tan solo un 3,7% de afectados en el grupo de individuos sanos. Los resultados de este estudio no se pudieron ser reproducidos por otros grupos de investigadores además otros estudios demostraron una posible contaminación murina en las muestras.
Otros estudios como el de Lo et al. mostraron la presencia de secuencias de al menos 4 virus MLV en su cohorte de pacientes y otros intentaron demostrar una asociación entre el virus HTLV-2 y la fatiga crónica.
Debido a la controversia existente nuestro estudio evaluó la presencia de ambos retrovirus: el gammaretrovirus XMRV y el deltaretrovirus HTLV-2, así como variantes relacionadas, que habían estado vinculados a fatiga crónica y sus posibles variantes, en el genoma humano de una cohorte mayor que en los estudios anteriormente publicados. Contando por un lado con las muestras de sangre de 75 pacientes con FM españoles afectados de fatiga crónica, que tras ser diagnosticados en sus respectivos centros de salud donde descartaron otras enfermedades y previo consentimiento informado, se confirmó su diagnóstico realizándoles una exploración clínica según los criterios diagnósticos del ACR y tres cuestionarios psicométricos validados sobre el dolor, fatiga y calidad de vida; y por otro lado con las muestras de sangre de 79 participantes sanos donantes anónimos del centro de transfusión de la Comunidad Valenciana.
La presencia de secuencias provirales de ambos retrovirus se determinó mediante técnicas de amplificación por PCR anidada evaluando previamente la sensibilidad del ensayo para cada una de las parejas de primers bajo las condiciones óptimas de amplificación con el fin de asegurar adecuación de la técnica, buena calidad del genómico y ausencia de contaminación murina.
Aunque inicialmente el 20% de muestras (24% pacientes y 15% controles) amplificaron secuencias env del virus XMRV, las amplificaciones no pudieron reproducirse en preparaciones independientes de ADN genómico de los mismos individuos, concluyendo que los resultados iniciales debieron derivar de amplicones contaminantes. Resultando finalmente que ninguna de las 154 muestras evaluadas (75 pacientes de FM y 79 controles) mostró evidencia de infección por cualquiera de los dos retrovirus (XMRV y HTLV-2) u otros retrovirus relacionados con ellos según los criterios establecidos en este estudio, consistentes en la amplificación reproducible de diversas regiones del virus en muestras independientes de genómico del mismo individuo, llevándonos a concluir que las asociaciones previas entre infecciones retrovirales relacionadas con MLV o HTLV-2 y la fatiga crónica deben ser desestimadas.
Por otro lado atendiendo al sistema inmunológico existen estudios que muestran una desregulación en pacientes de SFC, en concreto observan alteración del perfil de secreción de citoquinas, disminución en número de células natural killer (NK), presencia de formas truncadas del enzima RNasa L y disminución de las respuestas de células T a mitógenos u otros antígenos.
Teniendo en cuenta que el éxito de una infección viral depende de la capacidad del virus para superar la barrera del sistema inmunológico innato, resultó de interés conocer si en la población analizada, existían alteraciones en la expresión de la enzima endoribonucleasa L o RNasa L previamente asociadas con fatiga crónica y que participa en el sistema 2-5 A de defensa innata.
En este sentido estudios previos reportaban una asociación entre la fatiga crónica y una mayor abundancia relativa de una forma truncada de peso molecular estimado en 37 kDa con respecto a la forma íntegra de peso molecular aproximado de 83KDa de la enzima RNasaL en los PBMC, llegando a proponer esta relación entre formas moleculares de la enzima como un biomarcador de la enfermedad de SFC.
Siendo que los estudios previos incluyeron cohortes menos numerosa que la nuestra y que utilizaron técnicas de marcaje que pudieran limitar la detección de formas alternativas de la RNasa L carentes del extremo amino-terminal, se procedió a evaluar esta posibilidad utilizando extractos proteicos de células monucleares de sangre periférica (PBMCs) de 62 enfermos de FM y 41 participantes control mediante Western Blot. Resultando que las diferencias significativas en abundancia relativa de la forma truncada de 37 kDa de la RNasa L con respecto a la forma íntegra de 83 kDa interindividuo no se hallaron asociadas con la enfermedad, desestimando por tanto la propuesta de Tiev et al. de utilizar este valor como biomarcador de la enfermedad.
El hecho de que nuestra cohorte de pacientes no muestre evidencia alguna de ninguna de las dos infecciones retrovirales previamente asociadas a fatiga crónica no descarta la posibilidad de que otras infecciones virales contribuyan al origen o evolución de la FM y/o fatiga crónica. Hay que seguir destacando la imperiosa necesidad de conocer más acerca de la etiología de esta enfermedad con el fin de orientar correctamente el tratamiento de los pacientes afectados.
