Selective blockade of the sigma-1 receptor for the treatment of pain of different aetiology: Preclinical studies

• Autores: Georgia Gris Ormo
• Directores de la Tesis: Daniel Zamanillo Castanedo (dir. tes.), Enrique Portillo Salido (codir. tes.), Josefa Badia Palacín (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: inglés
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biotecnología por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Farmacología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Comportamiento animal
      • Histología animal
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  Dipòsit Digital de la UB  TDX 
• Resumen

  • [spa] La presente Tesis Doctoral se centra en el estudio del receptor sigma-1 (?1) en el campo del dolor. Esta investigación ha sido parte de un proyecto de la empresa farmacéutica ESTEVE centrado en el descubrimiento de fármacos con afinidad por el receptor ?1 para el tratamiento de dolor de diferente etiología. El objetivo principal de esta Tesis fue explorar el interés terapéutico del bloqueo del receptor ?1 para el manejo farmacológico del dolor neuropático, inflamatorio y postoperatorio. Se evaluó la potencia y eficacia del antagonista selectivo del receptor ?1, S1RA (E-52862) en estos diferentes tipos de dolor, y se comparó con otros fármacos analgésicos comercializados. Con este fin, se emplearon dos especies (rata y ratón), diferentes evaluaciones comportamentales relacionadas con el dolor (respuesta de retirada de la pata trasera a la estimulación térmica y mecánica), y diferentes estrategias farmacológicas (administración sistémica aguda y repetida del antagonista E-52862). También se utilizaron ratones knockout por el receptor ?1 para estudiar la especificidad in vivo del E-52862 y la participación del receptor ?1 en la modulación espinal de varios marcadores moleculares relacionados con el dolor con el fin de determinar el mecanismo de acción del receptor. En resumen, los resultados de esta Tesis Doctoral proporcionan nuevos conocimientos sobre el receptor ?1 y apoyan el desarrollo clínico de antagonistas selectivos por este receptor como una intervención terapéutica adecuada para lograr analgesia en condiciones de dolor de diferente etiología. [eng] The present Doctoral Thesis focuses on the study of the Sigma-1 receptor (?1R) in the field of pain. This research has been a part of the preclinical ?1R project focusing on drug discovery of ?1R ligands for the treatment of pain of different aetiologies at the pharmaceutical company ESTEVE. The main goal of this Doctoral Thesis was to explore the therapeutic interest of ?1R blockade in the pharmacological management of neuropathic, inflammatory and postoperative pain. Neuropathic pain was the main indication at the beginning of this Doctoral Thesis, but inflammatory and postoperative pain had never been explored. The efficacy of the selective ?1R antagonist S1RA (E-58262) in these different types of pain was evaluated, and its potency and efficacy was compared to other marketed analgesic drugs. To this end, two species (rat and mouse), different pain-related behavioural endpoints (hind paw withdrawal response to thermal and mechanical stimulation), and different pharmacological strategies (systemic acute and repeated E-52862 administration), were evaluated. ?1R knockout mice were also used to study the in vivo specificity of E-52862 and the involvement of ?1R in the spinal modulation of several pain-related molecular markers in order to ascertain the mechanism of action of ?1R. Taken together, the results of this Doctoral Thesis provide new knowledge about ?1R and support the clinical development of selective ?1R antagonists as a suitable therapeutic intervention to achieve analgesia in pain conditions of different aetiology.