Aportacions a l'Estudi de la relació inflamació-tumorigènesi en el còlon

• Autores: Elena Eyre Sánchez
• Directores de la Tesis: Esther Fernández Gimeno (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Eva Musulen Palet (presid.), Raquel Martín Venegas (secret.), Eva Martínez Balibrea (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Medicina interna
      • Gastroenterología
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • La colitis ulcerosa (UC) s'associa a un alt risc de desenvolupar càncer colorectal (CRC). La resposta inflamatòria i, en particular, alguns receptors de la immunitat innata com els TLR, condicionen la resposta immune, intervenen en el manteniment de la funció barrera intestinal i en la modulació de mecanismes reparadors, processos relacionats amb la resolució o cronificació de la inflamació. En aquesta tesi hem explorat la relació entre mecanismes inflamatoris i tumorigènics en models animals, que permeten estudiar la transició inflamació-tumorigènesi sense les influències degudes a la farmacoteràpia, i en mostres humanes. En models murins de colitis, càncer colorectal i càncer colorectal associat a colitis hem analitzat les relacions entre els canvis histopatològics i l'expressió de gens, i hem valorat quines modificacions de l'expressió de microRNA les acompanyen, buscant la seva possible repercussió en processos d'inflamació, proliferació, apoptosi i distorsió de l'arquitectura tissular. També hem estudiat com es modifiquen els perfils fenotípics de cèl·lules mononuclears de cara a establir-ne el valor com a biomarcadors putatius de la transició colitis-càncer. En material biològic humà, els nostres esforços s'han adreçat a valorar l'expressió gènica en biòpsies de còlon obtingudes d'individus sans, de pacients d'UC i d'adenomes, de cara a seleccionar els gens que presenten canvis d'expressió associats a processos tumorals i inflamatoris. També hem valorat 'in vitro' fins quin punt la funció barrera intestinal és afectada per les secrecions dels monòcits, per a establir la possible relació causal entre un comportament anòmal dels monòcits i la permeabilitat intestinal incrementada que es dóna en la UC.

    Els resultats obtinguts en els models murins ens han permès validar la correlació entre la inflamació intestinal i la promoció dels processos tumorigènics i constatar que la simple cronificació de la inflamació desorganitza la resposta reparadora provocant una marcada hiperplàsia i l'aparició de focus de criptes aberrants, fins i tot sense induir mutagènesi per administració d'agents alquilants. En els animals que reben un agent mutagen i pateixen episodis recurrents de colitis, els tumors són més nombrosos, més grans i presenten major grau de displàsia en relació als que s'observen sense el concurs d'episodis d'inflamació. Els tumors que apareixen en un context inflamatori presenten alteracions significatives en l'expressió dels gens tlr4, tlr9, cnnd1, cox2 i bcl2. Això suggereix una implicació dels gens esmentats en el desenvolupament de tumors associats a colitis. En aquests tumors s'evidencia també una disminució significativa de l'expressió de miR-135a, miR-21, miR-145, i miR-34a, fet que suposaria un increment d'expressió de les seves dianes. L'anàlisi predictiva amb eines bioinformàtiques ha permès seleccionar dianes d'interès en funció de la seva relació amb els processos de proliferació, inflamació, apoptosi, angiogènesi i organització tissular. Entre elles destaquem tiam1, vcl, stat3, ptk2, wnt1, pak4, p120, birc5, btg2, klf4, rtkn, i peli1.

    L'anàlisi de l'expressió gènica sobre micromatrius partint de còlon humà sà, de pacients d'UC i d'adenomes, ha permès verificar quins gens es troben significativament alterats. De l'anàlisi GO, la comparació entre els diferents grups, i la literatura, hem seleccionat un llistat de gens biomarcadors putatius del CRC i associats també a UC: brca1, brca2, nbn, tp53, smad3, fcer1g, a2m, dock2, atf4, cxcl12, itga8, eps8, rhou, nrp1 i ptk2b. Pel que fa als monòcits de sang perifèrica, l'estimulació amb lligands de TLR4 determina una resposta secretora diferent en els monòcits de pacients d'UC en comparació amb els d'individus sans. Aquest perfil secretor diferencial pot ser parcialment responsable d'un deteriorament més acusat la funció barrera intestinal en pacients d'UC, afavorint la cronificació de la inflamació i l'aparició de displàsies.