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Influence of paraoxonase-1 deficiency on metabolic alterations and inflammation

  • Autores: Anabel García Heredia
  • Directores de la Tesis: Jordi Camps Andreu (dir. tes.), Jorge Joven Maried (codir. tes.)
  • Lectura: En la Universitat Rovira i Virgili ( España ) en 2016
  • Idioma: inglés
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en: TDX
  • Resumen
    • Les malalties cròniques no infecciones i no transmissibles (diabetis, càncer i malalties cardiovasculars) compateixen mecanismes moleculars com l’estrès oxidatiu, la inflamació i les alteracions metabòliques. Les complicacions derivades poden incrementar el risc de desenvolupar altres comorbiditats com la malaltia del fetge gras no alcohòlic (EHNA) i l’aterosclerosi. La EHNA s’associa a resistència a la insulina i a aterosclerosi subclínica, que juntament amb l’estrès oxidatiu, es consideren els principals factors en la progressió de la EHNA cap a esteatohepatitis. La família d’enzims paraoxonasa (PON) és un sistema endogen antioxidant molt important implicat en la protecció front els processos oxidants, contribueixen a la immunitat innata, la bioactivació de fàrmacs, la detoxificació de molècules reactives, la modulació de l’estrès de reticle i la regulació de la proliferació/apoptosi cel·lular. Creiem que la deficiència de PON1 s’associa a problemes metabòlics severs que poden estar lligats a inflamació i a comorbiditats com la EHNA i l’aterosclerosi. A l’estudi 1, vam investigar l’efecte de la deficiència de PON1 en el fetge de ratolins alimentats amb dieta rica en greix. Els resultats van mostrar que PON1 sembla tenir un important paper protector en el fetge, fet que comporta una rellevància clínica ja que una activitat de PON1 disminuïda és una alteració primerenca en pacients amb dany hepàtic. En l’estudi 2 vam investigar la influència de PON1 en les alteracions metabòliques quan cèl·lules endotelials incubades amb oxLDL. Els resultats mostraven que les HDL de ratolins deficients en PON1 tenien menor capacitat de protegir a aquestes cèl·lules de les oxLDL, provocant importants problemes metabòlics. Els efectes de la metformina en pacients amb problemes hepàtics generen controvèrsia. A l’estudi 3 vam testar els seus efectes en fetges de ratolins deficients en PON1, evidenciant els efectes indesitjats del fàrmac en el fetge dels animals, agreujant inflamació i esteatosi hepàtica. Las enfermedades no infecciosas y no transmisibles crónicas (diabetes, cáncer y enfermedades cardiovasculares) comparten mecanismos moleculares como estrés oxidativo, inflamación y alteraciones metabólicas. Las complicaciones derivadas de estas enfermedades están relacionadas e incrementan el riesgo de desarrollar otras comorbilidades, como la enfermedad hepática no alcohólica (EHNA) y la aterosclerosis. La EHNA se relaciona con resistencia a la insulina y aterosclerosis, que junto con el estrés oxidativo participan en su progresión a esteatohepatitis no alcohólica. La familia de enzimas paraoxonasa es un sistema antioxidante endógeno implicado en la protección contra el daño oxidativo y la peroxidación lipídica, participa en inmunidad innata, bioactivación de drogas, detoxificación de moléculas reactivas, modulación del estrés en retículo endoplamático y regulación de la proliferación celular/apoptosis. Creemos que la deficiencia de PON1 está asociada a graves alteraciones hepáticas y podría estar relacionada con inflamación y comorbilidades de enfermedades como la EHNA y la aterosclerosis. Inicialmente (estudio 1), investigamos como la deficiencia de PON1 afecta histológica y metabólicamente al hígado de ratones alimentados con dieta rica en grasa. Concluimos que PON1 tiene un importante papel protector en hígado pudiendo tener relevancia clinica, ya que una menor actividad de PON1 es una de las primeras alteraciones detectadas en pacientes con daño hepático. Seguidamente (estudio2), investigamos la influencia de PON1 en las alteraciones metabólicas de células endoteliales incubadas con LDL oxidadas (LDLox). Los resultados mostraron que las HDL de estos ratones tenían menor capacidad de protección frente a las LDLox, llevando a importantes alteraciones metabólicas. Debido a la controversia de resultados sobre los efectos de la metformina en pacientes con daño hepático, en el estudio 3 testamos los efectos de la metformina en hígado de ratones deficientes en PON1, concluyendo que la administración de metformina produce efectos negativos en los hígados de estos ratones, agravando la inflamación y la esteatosis. Non-communicable diseases (NCD) are non-infectious and non-transmissible chronic diseases, such as diabetes, cancer and cardiovascular disease. They share common molecular mechanisms including oxidative stress, inflammation and metabolic alterations. NCD complications are interrelated, increasing risk to develop other comorbidities such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and atherosclerosis.. NAFLD is associated with insulin resistance and subclinical atherosclerosis, that together with oxidative stress are considered driving factors in the progression of NAFLD to NASH (non-alcoholic steatohepatitis). The paraoxonase (PON) family of enzymes is an important endogenous antioxidant system implicated in protection against oxidative damage and lipid peroxidation, contribution to innate immunity, bioactivation of drugs, detoxification of reactive molecules, modulation of endoplasmic reticulum stress, and regulation of cell proliferation/apoptosis. We hypothesize that PON1 deficiency is associated to severe metabolic disturbances that may be related to inflammation and the comorbidities of some NCD, such as NAFLD and atherosclerosis. In Study 1, we investigated the effect of PON1 deficiency on histological alterations and hepatic metabolism in mice fed a high-fat high-cholesterol diet. Results showed that PON1 seems to have an important protective role in the liver which may have clinical relevance since reduced serum and liver PON1 activity is an early alteration in patients with liver impairment. In Study 2 we investigated the influence of PON1 on metabolic alterations when endothelial cells are incubated with oxLDL . The results showed that HDL from PON1 deficient mice has an impaired capacity to protect endothelial cells from oxLDL, triggering important metabolic disturbances. As there are controversial results about the effects of metformin in patients with liver impairment, in Study 3, we wanted to test metformin effects on the liver of PON1 deficient mice. Results showed that metformin administration produces undesirable effects in the liver of PON1 deficient mice, aggravating inflammation and steatosis.


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