Modelo predictivo in vitro de desensibilización rápida mastocito IgE: aplicación clínica a quimioterápicos, anticuerpos monoclonales, antibióticos y alimentos en pacientes con anafilaxia
- Autores: Tito Rodríguez Bouza
- Directores de la Tesis: Agustín Albillos Martínez (dir. tes.), María Concepción Castells Guitart (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Melchor Álvarez de Mon Soto (presid.), Eduardo Reyes Martín (secret.), María Luisa Baeza Ochoa de Ocáriz (voc.), Javier Cuesta Herranz (voc.), Begoña Laura Sánchez Muñoz (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
- español
Los protocolos de desensibilización permiten la administración de fármacos de primera línea terapéutica que incluyen quimioterápicos, anticuerpos monoclonales o antibióticos, en pacientes que presentaron una reacción de hipersensibilidad frente a estos de una forma segura y eficaz. Los mecanismos inmunológicos implicados en el proceso de desensibilización no han sido totalmente esclarecidos y junto a la falta de modelos in vitro de desensibilización dificulta la aplicación en alergias alimentarias que afectan aproximadamente a un 3% de la población adulta europea y a un 8% de la población pediátrica europea, presentando los pacientes que a han presentado una anafilaxia previa frente a alimentos un número elevado de anafilaxias tras exposiciones accidentales.
Hipótesis: Es posible crear modelos predictivos individualizados in vitro de desensibilización mediante la sensibilización de mastocitos humanos o humanizados con sueros de pacientes alérgicos que seguidamente son activados con el alérgeno ante el cual el paciente presentó previamente una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE y dicho modelo permite la obtención de las dosis óptimas que inducen la desensibilización de forma individualizada para cada paciente. Además, es posible predecir eficacia, riesgo y aplicabilidad de la desensibilización de una formaglobal en pacientes que han sufrido previamente una reacción de hipersensibilidad aquimioterápicos, anticuerpos monoclonales y antibióticos mediante el estudio de las tres mayores series publicadas de pacientes desensibilizados frente a estos.
Los objetivos del estudio son:
1.- Crear un modelo predictivo in vitro de desensibilización utilizando mastocitos humanos o humanizados que permita: i) Sensibilización con sueros de pacientes. ii) Activación y desensibilización frente al alérgeno especifico ante el cual el paciente ha presentado una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE. iii) Obtención de forma individualizada de dosis limite de antígeno que desencadenaría una reacción para cada paciente.
2.- Obtener parámetros clínicos capaces de predecir de forma global qué pacientes presentaran una reacción durante la desensibilización. Durante el primer paso del estudio, se incide en la importancia y en las futuras aplicaciones que se derivarían de crear un modelo in vitro capaz de predecir los parámetros óptimos necesarios para desensibilizar al paciente de una forma individualizada y se describen los pasos seguidos hasta la obtención de tal modelo, capaz de utilizar sueros de pacientes para sensibilizar mastocitos humanizados o humanos que son posteriormente activados y desensibilizados con el alérgeno implicado. Durante un segundo paso se analizarán los parámetros clínicos de ladesensibilización rápida en pacientes que han sufrido una reacción de hipersensibilidad a quimioterápicos, anticuerpos monoclonales y antibióticos con el objetivo de predecir la eficacia, riesgo y aplicabilidad de los protocolos de desensibilización. Se evaluarán múltiples parámetros como la severidad clínica durante la reacción inicial y ladesensibilización, pruebas cutáneas, respuesta tras múltiples desensibilizaciones y resultados clínicos de la desensibilización.
Las conclusiones del estudio son:
1. En esta tesis hemos desarrollado un modelo de desensibilización in vitro utilizando mastocitos humanos y humanizados sensibilizados con sueros humanos capaz de indicarnos las dosis óptimas para iniciar la desensibilización de una manera individualizada para cada paciente.
2. El modelo de desensibilización in vitro desarrollado ha demostrado su aplicabilidad en el caso de los alimentos, consiguiendo una inhibición de liberación de mediadores del 60-90% cuando el alérgeno es administrado mediante desensibilización respecto a la administración en dosis única.
3. La disponibilidad de un modelo in vitro capaz de utilizar células y sueros humanos permite continuar la línea de investigación de nuestro equipo con respecto a los mecanismos moleculares del mastocito implicados en la desensibilización además de abrir el campo de investigación en desensibilización a la relación de los mastocitos con otros tipos celulares.
4. El análisis de los protocolos de desensibilización a quimioterápicos, anticuerpos monoclonales o antibióticos demuestra que estos protocolos son eficaces y seguros alcanzando un 99.8% de desensibilizaciones finalizadas con éxito, pudiendo predecirse su eficacia, riesgo y aplicabilidad de una forma global pero sin poder definir de una forma individualizada cual paciente reaccionará durante la desensibilización.
5. El éxito de nuestro protocolo en comparación con lo previamente publicado se basa en el uso de un modelo previo de desensibilización in vitro, la mejor utilización de la premedicación el mejor tratamiento de las reacciones y la óptima selección de pacientes.
- English
Desensitization protocols allow the safe administration of first-line therapies including chemotherapy agents, monoclonal antibodies or antibiotics in patients who have presented with hypersensitivity reactions to the offending drug. Molecular mechanisms involved in desensitization are not fully understood and together with the lack of in vitro models for desensitization make it difficult to be expand the use of this protocols to food allergies, which have a prevalence of approximately 3% of adult European population and 8% of paediatric European population. Many patients who have presented with previous anaphylactic reaction against food present with new anaphylactic reactions to them when accidentally re-exposed. During this project we propose a first step where relevance and future applications that would be made open to use by means of obtaining an in vitro model able to predict the optimal parameters needed to desensitize a patient in and individualized way are described. The steps followed to obtain this model able to use human serums to sensitize human or humanized mast cells for later activation and desensitization with the allergen to which the patient is allergic to are also described. In a second step, clinical parameters for desensitization in patients who have suffered hypersensitivity reactions to chemotherapy drugs, monoclonal antibodies or antibiotics to predict the efficacy, safety and applicability of desensitization are studied. Several parameters like clinical severity during the initial reaction or desensitization, skin tests, response after several desensitizations and clinical results of desensitization will be analysed. This analysis will be based on 3 recent publications by the researcher group of this study where the author of this project is included as first author in two of them. This study was performed at Rheumatology, Immunology and Allergy Department of Brigham and Women’s Hospital, Harvard University affiliated, Boston, USA
- español
