"Estudio del papel modulador de las orexinas en el consumo de alcohol intensivo en ""atracón"" en ratones c57bl/6j"
- Autores: Manuel Alcaraz Iborra
- Directores de la Tesis: Inmaculada Cubero Talavera (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Almería ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Roser Nadal Alemany (presid.), Fernando Cañadas Pérez (secret.), Matilde López Grancha (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Salud, Psicología y Psiquiatría por la Universidad de Almería y la Universidad Rovira i Virgili
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Los trastornos de la adicción (incluido el propuesto recientemente como adicción a la comida) han sido conceptualizados como trastornos compuestos de diferentes etapas cíclicas: atracón, retirada/efecto negativo y preocupación/anticipación. Estas etapas interactúan entre ellas cada vez con más intensidad para, en última instancia, alcanzar el estado patológico conocido como adicción.
Para estudiar la base neurobiológica de la adicción, tradicionalmente los estudios pre-clínicos han utilizado modelos animales que se focalizan principalmente en las etapas tardías y dependientes del ciclo de adicción. Por el contrario, las etapas tempranas del mismo ciclo, aquellas gobernadas por el consumo en atracón anterior al estado de dependencia, han recibido menor atención. Recientemente un modelo animal de acceso limitado a consumo de alcohol llamado “Drinking in the Dark” (DID) está ganado aceptación como un modelo animal robusto de consumo en atracón de alcohol que, de manera consistente, produce altos niveles de consumo de alcohol y elevadas concentraciones de alcohol en sangre farmacológicamente relevantes. Resulta interesante señalar que este paradigma ha demostrado, además, desencadenar consumos de atracón de otras sustancias reforzantes calóricas y no calóricas como la sacarosa y la sacarina. Este procedimiento tan útil permite, por lo tanto, evaluar la base neurobiológica que subyace a las etapas tempranas del ciclo y la transición a la dependencia.
El sistema de Orexinas (OX) es un sistema central de neuropétidos amplicamente asociado a numerosas funciones fisiológicas como el ciclo de sueño-vigilia, la ingesta de comida o el refuerzo. Desde hace unos años, el sistema de OX está siendo estudiado en detalle en las etapas tardías, aquellas gobernadas por el consumo compulsivo patológico, del ciclo de adicción a comida y droga. Sin embargo, hasta la fecha no existen evidencias experimentales evaluando el rol de este sistema de neuropéptidos en el consumo de atracón de sustancias reforzantes, incluyendo al alcohol, durante las etapas tempranas y de transición del ciclo de adicción.
El consumo en atracón de sustancias reforzantes es modulado por cambios transitivos en diferentes sistemas cerebrales. Existe la idea de que tales neuroadaptaciones puede llegar a ser inamovibles tras episodios repetitivos de consumo en atracón, contribuyendo a un consumo excesivo y, quizás, a trastornos del consumo. Dado el rol del sistema de OX en las etapas tardías del ciclo de adicción, el objetivo general de la presente tesis fue evaluar el rol de las OX, actuando a través del receptor 1 de OX (OX1r) en las etapas tempranas y de transición a la adicción a través del consumo en atracón de sustancias reforzantes y calóricas como el etanol y la sacarosa. Para este fin, la presente tesis evaluó los siguientes objetivos específicos en ratones C57BL/6J alimentados ad-libitum:
Primero evaluamos la contribución del OX1r al consumo excesivo en atracón de sustancias altamente reforzantes (sacarosa y sacarina) realizado mediante el paradigma de DID mediante (1) la administración periférica de SB-334867 (0, 10, 20 or 30mg/kg), un antagonista selectivo del OX1r y; (2) la actividad mRNA de la OX en el Hipotálamo Lateral tras 4 episodios consecutivos de atracón (2h) de sustancias reforzantes (Alcaraz-Iborra et al., 2014; Capítulo 4).
En segundo lugar, testamos la contribución del OX1r al consumo excesivo en atracón de alcohol a través de (1) una administración icv de SB-334867 (0, 1, 3 μg/μl) en un test DID y; (2) la actividad del OX1r mRNA tras 4 episodios consecutivos de atracón (2h) de alcohol (Carvajal et al., 2015; Capítulo 5).
Nuestro tercer objetivo de la presente tesis fue revisar la relevancia del sistema de OX en el marco teórico del ciclo de adicción (Alcaraz-Iborra and Cubero, 2015. Chapter 6).
Finalmente, nuestro último objetivo fue evaluar los factores neurobiológicos que favorecen el aumento del riesgo de consumo de alcohol en atracón durante las etapas tempranas del ciclo de la adicción. Para este fin evaluamos si los ratones C57BL/6J que mostraban altos consumo en atracón de alcohol en un paradigma DID (altos bebedores: HD) mostraban rasgos neurocomportamentales que contribuyen a los trastornos de consumo excesivo de alcohol a través de la comparación de las respuesta de ansiedad basal y la sensibilidad a las características reforzantes del alcohol entre ratones altos bebedores y bajos bebedores (HD vs LD). Más tarde, evaluamos la actividad basal mRNA de los receptores 1 y 2 de OX (OX1r/OX2r) en los núcleos prefrontal (PFC) y accumbens (NAc), dos áreas cerebrales ampliamente implicadas en la adicción a alcohol. Por último, testamos el consumo en atracón de alcohol intermitente de los ratones HD/LD en respuesta al antagonista selectivo de OX (Alcaraz-Iborra et al., under review; Chapter 7).
Nuestros resultados principales fueron: en primer lugar, una administración ip de SB-334867 (10, 20 or 30mg/kg) disminuyó significativamente el consumo en atracón de sacarosa (10%, w/v) y sacarina (0.15%, w/v) en animales alimentados ad libitum, sin ninguna evidencia de alteración locomotora, y (2) 4 episodios consecutivos de atracón (2h) de sacarosa y sacarina (pero no de agua) en atracón disminuyeron significativamente la actividad mRNA de la OX en el Hipotálamo Lateral (Alcaraz-Iborra et al., 2014; Capítulo 4). En segundo lugar, la administración icv de SB-334867 (3 μg/μl) cesó el consumo en atracón en un procedimiento DID de alcohol (20% v/v), pero no el de sacarina (0.15% w/v), sin alterar el consumo de comida o las calorías totales ingeridas; además, la administración icv de SB-334867 (3 μg/μl) aumentó la latencia de recuperación del reflejo de enderezarse tras una administración sedativa de alcohol sin alterar el metabolismo periférico de alcohol, y disminuyó significativamente la actividad mRNA del OX1r en el Hipotálamo Lateral tras 4 episodios consecutivos de atracón de sacarosa, pero no de alcohol (Carvajal et al., 2015; Capítulo 5). Por último, los resultados del último objetivo demostraron que el paradigma DID dividía 2 endofenotipos neurocomportamentales (HD vs LD) los cuales mostraron diferencias clave en rasgos de neofobia y/o impulsividad/compulsividad sin diferencias en la respuesta a las propiedades reforzantes del alcohol y en la expresión de mRNA basal de OX1r y OX2r en el NAc y en el PFC. Además, estos resultados mostraron que después de varios episodios intermitentes de alcohol en el paradigma DID, los animales LD lograban un incremento rápido del consumo de alcoho y, lo que es más importante, los endofenotipos neurocomportamentales (HD/LD) predecían la respuesta a una administración farmacológica con un antagonista selectivo de OX1r tras el consumo intermitente en DID (iDID) (Alcaraz-Iborra et al., under review; Capítulo 7).
En resumen, los resultados actuales, combinando datos comportamentales, farmacológicos y moleculares, evidencian un rol clave del sistema de OX, específicamente del OX1r, en las etapas tempranas del ciclo y la transición a la adición. Dado que las OX modulan el consumo compulsivo de ambas sustancias apetecibles, la comida y el alcohol, y de acuerdo con la hipótesis que mantiene que existe un solapamiento de los mecanismos neuroquímicos en las diferentes etapas del ciclo de la adicción, nuestros resultados nos permiten proponer la idea de que en animales vulnerables, pero no dependientes, el consumo en atracón repetitivo de sustancias reforzantes podría aumentar la transmisión de OX en un bucle positivo que aumentaría la impulsividad, lo que, a su vez permite un consumo de atracón guiado por dicha impulsividad, finalmente favoreciendo la transición a la adicción, desde un consumo no dependiente en atracón guiado por la impulsividad, hasta un consumo compulsivo (Alcaraz-Iborra y Cubero, 2015; Capítulo 6). En este contexto, en el que existe la idea de que el sistema de OX podría ser reclutado en las etapas tempranas del ciclo de adicción, los receptores de OX pueden representar una diana terapéutica que ayude a prevenir episodios repetitivos de atracón de sustancias reforzantes (incluyendo la comida palatable, el alcohol y las demás drogas) para que evolucionen en consumos patológicos compulsivos a lo largo del tiempo.
