Bases moleculares de la resistencia a cisplatino en cáncer no microcítico de pulmón: la autofagia como nuevo abordaje terapéutico
- Autores: Jesús García Cano
- Directores de la Tesis: Ricardo Sánchez Prieto (dir. tes.), Mª José Ruiz Hidalgo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Álvarez Vallina (presid.), Pedro Tranque Gomez (secret.), Mario Chiariello (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Biomedicina Experimental
- Materias:
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- Resumen
De entre todos los fármacos quimioterapéuticos que se usan actualmente, el cisplatino sigue siendo uno de los más empleados en el tratamiento de diversas formas de cáncer. Por lo tanto, comprender los fenómenos de resistencia asociada al uso de cisplatino son un desafío en cuanto a la terapia del cáncer. El mecanismo por el cuál esta sustancia induce muerte celular es la apoptosis.
Con la finalidad de explorar nuevas estrategias terapéuticas, hemos evaluado la naturaleza de las rutas de promoción de muerte celular en dos modelos celulares no isogénicos de cáncer de pulmón.
Hemos observado que uno de ellos, la línea H1299, muestra un patrón de resistencia natural a cisplatino debido a su incapacidad para llevar a cabo un programa de apoptosis, en contraposición con la sensibilidad natural (y el desarrollo de apoptosis) que muestra la línea H460. Curiosamente, tras el tratamiento con cisplatino, las células H1299 desarrollan, en su lugar, autofagia. A pesar de eso, ensayos farmacológicos y genéticos han mostrado que la autofagia es un mecanismo asociado no a resistencia sino a muerte celular. Por consiguiente, estímulos capaces de disparar autofagia, como la inhibición de mTOR o Akt, provocan muerte celular en ambas líneas a niveles comparables. Este efecto se ha observado de igual manera en respuesta a monoplatino, un compuesto basado en platino de síntesis reciente que provoca la entrada en autofagia. Además, dos de las rutas de señalización claves en el tratamiento con cisplatino (p53 y MAPKs) no estan implicadas en la respuesta al tratamiento con monoplatino, indicando que el potencial citotóxico de esta molécula es independiente de las rutas de señalización afectadas por la primera.
En resumen, nuestros datos abren una posibilidad para la investigación del proceso de autofagia como mecanismo de citotoxicidad alternativo a la apoptosis especialmente indicado en tumores cuyas características los hagan resistentes a tratamientos pro-apoptóticos (como el uso de cisplatino en tumores con p53 mutado o delecionado) en una aproximación de letalidad sintética.
