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Diseño, síntesis y evaluación anticáncer de ligandos de receptor de la vitamina D con sustituyentes en C-12, C-17 y C-7

  • Autores: Diego Mateo Carballa Vallejo
  • Directores de la Tesis: Antonio Mouriño Mosquera (dir. tes.), Mercedes Torneiro Abuin (codir. tes.)
  • Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2013
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Pilar Goya Laza (presid.), Manuel Amorín López (secret.), Francisco A. Bermejo (voc.), Antonio Rumbo Gómez (voc.), Jose Enrique Rodriguez Borges (voc.)
  • Materias:
  • Texto completo no disponible (Saber más ...)
  • Resumen
    • Introduccción La vitamina D3, a través de su forma activa, la hormona 1¿,25-dihidroxivitamina D3 [1¿,25-(OH)2D3, 1,25D ó calcitriol], desempeña un papel fundamental en la homeostasis del calcio y el fósforo, y regula la proliferación y diferenciación celular, la apoptosis celular y el sistema inmune. Desafortunadamente, el uso de la 1,25D como fármaco se encuentra limitado por sus efectos calcémicos colaterales que producen un aumento de la reabsorción ósea y la calcificación de tejidos blandos (hipercalcemia). Este hecho ha impulsado el desarrollo de análogos sintéticos de la 1,25D con efectos terapéuticos similares o superiores pero con efectos calcémicos bajos o nulos.

      La mayoría de las acciones biológicas que realiza la 1,25D tienen lugar mediante la interacción con su receptor nuclear VDR y una posterior transcripción genética. Para el diseño racional de análogos activos de la 1,25D se viene utilizando en estos laboratorios la estructura cristalográfica del complejo 1,25D-VDR(LBD).

      1 Diseño de análogos con sustituyentes en C-12, C-17 y C-7 Recientemente, se sintetizaron en estos laboratorios análogos activos de la 1,25D modificados en C-12 y C-6. Con objeto de mejorar el perfil biológico y profundizar en los estudios de correlación estructura-actividad, diseñamos una serie de análogos de la 1,25D con cadenas hidroxiladas en C-12, tanto con orientación ¿ (1a-c) como con orientación ß (2a-c y 3). Además, se propuso la síntesis de la 1¿,25-dihidroxi-7-metil-vitamina D3 (4). Los estudios de docking indicaron que los ligandos 2a-c poseen mayor afinidad por el VDR que la 1,25D, mientras que los ligandos 1a-c y 3 forman complejos con el VDR más débiles que la 1,25D.

      2 Síntesis de análogos del calcitrol con sustituyentes en C-12 y C-17 2.1 Síntesis de los análogos 2a-c A partir del compuesto 50 se preparó 49a. El compuesto 50 se desprotegió selectivamente y el alcohol resultante se transformó en el yoduro 60 por tratamiento con I2, Ph3P e imidazol en THF. A continuación, el acoplamiento entre el yoduro 60 y acrilato de metilo seguido de metilación de 61 con MeMgBr y de protección con TESCl dio el compuesto 63, que se trató con ácido m-cloroperbenzoico obteniéndose el epóxido 64. El alcohol alílico 49a deseado se obtuvo por apertura del epóxido con dietilamiduro de litio en presencia de HMPA.

      La introducción estereoselectiva de la cadena en la posición C-12 se llevó a cabo vía transposición de Johnson-Claisen, siguiendo procedimientos utilizados anteriormente en estos laboratorios. La reacción entre el alcohol 49a y ortoacetato de trietilo en presencia de ácido propiónico como catalizador generó, vía 65, el éster ¿,¿-insaturado 48a.

      Para la construcción de las cadenas finales en C-12, primero se procedió a la hidrogenación catalítica del doble enlace entre las posiciones C-9 y C-11. La elongación de dos carbonos a partir de 66 dio el éster 47a siguiendo la secuencia: reducción del éster, reacción de Horner-Wadsworth-Emmons sobre el aldehído resultante, hidrogenación y desprotección. Para la elongación de tres carbonos a partir de 66 se siguió una secuencia similar a la descrita para la construcción de la cadena en C-17. La reducción del éster 66 con DIBAL-H condujo al alcohol 70, que se transformó en el yoduro 71. El acoplamiento entre 71 y acrilato de metilo en presencia de Zn, NiCl2·6H2O y piridina, dio el éster 72, que se trató con HF para dar 47b. Por último, para construir la cadena lateral de seis carbonos se partió del éster 69 siguiendo la secuencia utilizada para la síntesis de 47a.

      La oxidación de los dioles 47a-c seguido de reacción de Wittig entre cada cetona y el iluro de fósforo Ph3P=CHBr dio los correspondientes bromuros vinílicos 76a-c. Los bromuros vinílicos se transformaron en los correspondientes boronatos 46a-c por reacción de Miyaura con bis(pinacolato)diborano.

      Finalmente, se completó la síntesis de los análogos correspondientes a partir del enol triflato 18a (precursor del anillo A) y los boronatos 46a-c. La reacción de carbociclación-acoplamiento del enol triflato 18a con los correspondientes boronatos 46a-c condujo a los correspondientes análogos 77a-c, protegidos como éteres de silicio en las posiciones C-1 y C-3. A continuación, la metilación de seguida de desprotección proporcionó los análogos deseados 1a-c.

      Los estudios biológicos de 1a-c se realizaron en los laboratorios del Prof. Hector F. DeLuca (Universidad de Wisconsin). Los análogos 1a-c poseen una afinidad por el VDR dos órdenes de magnitud inferior a la hormona natural, lo que concuerda con los datos obtenidos in silico. Además, tampoco inducen la transcripción mejor que la hormona natural. Los estudios realizados en ratones mostraron que el análogo 1a resultó ser más calcémico que la hormona natural, mientras que los análogos 1b-c poseen una actividad calcémica ligeramente inferior.

      Se puede concluir que la introducción de cadenas laterales hidroxiladas en la posición C-12¿ no mejoró las propiedades biológicas de la hormona natural. Solamente se puede destacar que el análogo 1a retiene el 35% de actividad transcripcional aunque, desafortunadamente, este análogo resulto ser más calcémico que el calcitriol.

      2.2 Síntesis de los análogos 2a-c.

      Para la introducción de la cadena en C-12, se siguieron metodologías utilizadas anteriormente para preparar compuestos similares. El enino 80 se obtuvo a partir del alcohol 81. La etapa clave fue la reacción de Sonogashira entre el enol triflato 88 y el alquino terminal 89. El triol clave 79a se obtuvo mediante una secuencia de 2 pasos que incluye: hidrogenación catalítica del enino 80 seguido de desprotección de 91.

      Para la síntesis de los trioles 79b-c se partió del triol 79a por elongación de uno y dos carbonos. La elongación de un carbono se realizó por tosilación selectiva del hidroxilo primario de 79a y desplazamiento del tosilo resultante 92 con KCN que condujo al nitrilo 93, el cual se redujo al alcohol 79b con DIBAL-H. Para la elongación de dos carbonos se repitió la secuencia sintética utilizada anteriormente, pero en este caso a partir del triol 79b. A continuación, se prepararon los ésteres borónicos correspondientes 78a-c a partir de los trioles 79a-c en 4 pasos que incluyen: protección selectiva, oxidación, reacción de Wittig y borilación de Miyaura.

      La síntesis de 2a-c se completó mediante carbociclación-acoplamiento de Suzuki del enol triflato 18a con cada uno de los boronatos 78a-c, seguido de desprotección con TBAF.

      Los análogos 2a-c se enviaron a los laboratorios del Prof. Alberto Muñoz (Instituto de Investigaciones Biomédicas ¿Alberto Sols¿-CSIC, Madrid) para su evaluación en líneas tumorales SW480-ADH de cáncer de colon, y a los laboratorios del Prof. Román Pérez (Departamento de Fisiología-Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela) para los estudios de afinidad por el VDR, inducción de la transcripción, proliferación celular en líneas tumorales MCF-7 de cáncer de mama y estudios calcémicos en ratones.

      Los ensayos de afinidad por el VDR mostraron que los análogos poseen una afinidad aproximadamente 10 veces menor que la hormona natural. Además, todos los análogos inducen la transcripción a concentraciones ligeramente más altas que la 1,25D. Además, el análogo 2a (10-7 M) inhibe la proliferación celular de manera similar a la 1,25D en líneas tumorales MCF-7. Los ensayos llevados a cabo en líneas tumorales SW480-ADH mostraron que los tres análogos poseen una acción pro-diferenciadora comparable a la de la hormona a concentraciones de 10-7 M. Los datos obtenidos en los ensayo in vivo indicaron que los análogos 2a-c no incrementan los niveles de calcio en ratones. Tampoco se observaron cambios en el peso de los ratones.

      Como conclusión podemos decir que los análogos 2a-c poseen una afinidad por el VDR menor que la de la hormona natural, lo cual no concuerda con los datos obtenidos in silico. A pesar de ello, los ensayos biológicos in vitro demostraron que los tres compuestos presentan actividades pro-diferenciadoras, antiproliferativas y trancripcionales comparables a la 1,25D. Los tres análogos poseen menores efectos calcémicos in vivo menores que el calcitriol lo que unido a sus propiedades in vitro los hace de potencial interés terapéutico.

      2.3 Síntesis del análogo 3 La síntesis del éster borónico 99 se realizó a partir del triol 79a anteriormente sintetizado. Primero se construyó la cadena lateral en la posición C-17. Para ello, se realizó una elongación de tres átomos de carbono a partir del triol 79a, por yodación selectiva y acoplamiento del yoduro 100 con acrilato de metilo en presencia de Zn, NiCl2·6H2O y piridina, obteniéndose el éster metílico 101. A continuación se preparó el éster borónico 99. La oxidación de 101 seguido de reacción de Wittig de la cetona resultante con el iluro Ph3P=CHBr proporcionó el bromuro vinílico 103, que se transformó en el éster borónico 99 por borilación con bis(pinacolato)diborano. La síntesis se análogo se completó en 3 pasos por carbociclación-acoplamiento de Suzuki seguido de metilación del éster en la posición C-25 y desililación de los hidroxilos del anillo A.

      El análogo 3 se envió a los laboratorios del Prof. David Feldman (Universidad de Stanford-California) para su evaluación biológica. Los resultados de los ensayos preliminares mostraron que el análogo 3 posee menor afinidad por el VDR que la 1,25D, lo que concuerda con los datos obtenidos in silico.

      3 Síntesis de la 1¿,25-(OH)2-7-metil-D3 (4) Para la preparación del boronato 104a (precursor del biciclo CD) se planteó utilizar como sustancia de partida el aleno 113b que se preparó a partir de la cetona 31. La protección de 31 con cloruro de bencildimetilsililo seguida de reacción de Wittig sobre la cetona 107a, con el iluro Ph3P=CH2, condujo al compuesto 114a, el cual se trató con terc-butóxido potásico y bromoformo para dar el ciclopropano 115a. Este se transformó en el aleno 113b por reacción con metil litio en Et2O a 0 ºC. Desafortunadamente, la hidroboración catalítica de 113b no proporcionó los resultados esperados. Se obtuvo el producto deseado 104b, mezclado con otros regioisómeros, y el compuesto 116a. Por lo tanto se decidió una ruta de síntesis alternativa para 104b. La reacción del aleno 113b con HSnPh3 en tolueno, utilizando una cantidad catalítica de Et3B como generador de radicales, proporcionó regioselectivamente el vinilestannano 119 como único producto. Para la preparación de 104b, en primer lugar, el compuesto 119 se transformó en el yoduro vinílico 121 por tratamiento con N-yodosuccinimida. A continuación, la metalación del yoduro 122 con tBuLi a -78 ºC, seguido de atrapado del anión con triisopropóxido de boro y transesterificación con pinacol condujo al éster borónico 104b.

      Una vez obtenido el boronato 104b se completó la síntesis del análogo 4. La reacción de carbociclación-acoplamiento de Suzuki entre el enol triflato 18a y el éster borónico 104b seguida de desprotección con TBAF en THF proporcionó el análogo 4. Como se había previsto, el análogo 4 se equilibra con su forma previtamínica pre-4.

      Conclusiones Se han diseñado vía cálculos de docking, utilizando la estructura cristalográfica del complejo VDR(LBD), los análogos de la 1,25D: 1a-c, 2a-c y 3, con sustituyentes en las posiciones C-12 y C-17. Los estudios de docking indican que los análogos 2a-c se unen al receptor de la vitamina D con una afinidad mayor que la de la hormona natural y que el hidroxilo de la cadena lateral en la posición C-12 forma enlace de hidrógeno con la His305. En el caso del análogo 2b también existe interacción con la His397. Los análogos 1a-c y 3 poseen una afinidad por el VDR más moderada que la de la hormona natural. Sin embargo, las cadenas laterales de la posición C-12 establecen interacciones adicionales con otros residuos del VDR distintos a los habituales.

      Se han sintetizado los análogos 1a-c, 2a-c y 3 utilizando la ruta de carbociclación-acoplamiento de Suzuki catalizado por Pd(0) para la construcción del sistema triénico.

      Los ensayos biológicos realizados para los compuestos 1a-c y 2a-c mostraron que la modificación introducida para los análogos 1a-c no produjo mejoras en las propiedades biológicas, mientras que los análogos 2a-c presentan actividades pro-diferenciadoras, antiproliferativas y trancripcionales comparables a las de la 1,25D. Los tres análogos son menos calcémicos que la 1,25D, por lo que son de potencial interés clínico.

      Se ha sintetizado el análogo 1¿,25-(OH)2-7-metil-D3 (4), que constituye el primer ejemplo de un análogo con sustituyentes en la posición C-7. El sistema triénico se construyó vía carbociclación-acoplamiento de Suzuki. El fragmento superior se obtuvo vía estannilación regio- y estereoselectiva de alenos.

      El análogo 4 se equilibra con su forma previtamínica (pre-4) en CD3OD a temperatura ambiente. Al cabo de 178 h el análogo 4 se transforma totalmente en su forma previtamínica.

      Bibliografía (1) (a) Mellanby E, Cantag MD. Experimental investigation on rickets. Lancet 1919, 196, 407-412.

      (b) Mellanby E. Experimental Rickets. Med Res. (G.B.), Special Report Series 1921, SRS-61, 1-78.

      (2) McCollum EV, Simmonds N, Becker JE, and Shipley PG, Studies on experimental rickets. XXI. An experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J. Biol. Chem. 1922, 53, 293-312.

      (3) (a) Lund J, DeLuca HF. Biologically active metabolite of vitamin D3 from bone, liver, and blood serum. J. Lipid Res. 1966, 7, 739-744. (b) Morii H, Lund J, Neville PF, DeLuca HF. Biological activity of a vitamin D metabolite. Arch. Biochem. Biophys. 1967, 120, 508-512.

      (4) (a) Spiess YH, Price PA, Deftos JL, Manolagas SC. Phenotype-asociated changes in the effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on alkaline phosphatase and bone GLA-protein of rat osteoblastic cells. Endocrinology 1986, 16, 1340-1346. (b) Norman AW. Vitamin D: The Calcium Homeostatic Steroid Hormone. Academic Press: New York, 1979. (c) Chen TC, Castillo L, Korycka-Dahl M, DeLuca HF. Role of vitamin D metabolites in phosphate transport of rat intestine. J. Nutr. 1974, 104, 1056-1060.

      (5) (a) Holick MF. Vitamin D: Physiology, molecular biology and clinical applications. Humana Press: Totowa, NJ, USA, 1999. (b) Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol. Rev. 1998, 78, 1193-1231. (c) DeLuca HF, Zierold C. Mechanisms and functions of vitamin D. Nutr. Rev. 1998, 56, 54-75. (d) Bouillon R, Okamura WH, Norman AW. Structure-function relationships in the vitamin D endocrine system. Endocr. Rev. 1995, 16, 200-257.

      (6) Carlberg C, Mouriño A. New vitamin D receptor ligands. Expert Opin. Ther. Patents 2003, 13, 761-772.

      (7) Windaus A, Linsert O, Luttringhaus A, Weidlinch G. Uber das krystallistierte vitamin D2. Justus Liebigs. Ann. Chem. 1932, 492, 226-231.

      (8) Brockmann H. Sie isolierung des antirachitischen vitamins aus thunfischleberol. Hoppe Seylers Zeit. Phisiol. Chem. 1936, 241, 104-115.

      (9) Norman AW, Litwark GL. Hormones. Academic Press: New York, 1979.

      (10) (a) Definitive Rules for Nomenclature of Steroids. Pure Appl. Chem. 1972, 31, 283-322.

      (b) Nomenclature of vitamin D. Pure Appl. Chem. 1982, 54, 1511-1516.

      (11) Andersen R, Brot C, Ovensen L. Towards a strategy for optimal vitamin D fortification. NMCD 2001, 11, 74-77.

      (12) (a) Norman AW, Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp. Biol. Med. 2010, 235, 1034-1045 (b) Ross AC, Manson JAE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 53-58.

      (13) (a) Holick MF. Vitamin D-new horizons for the 21st century. J. Clin. Nutr. 1994, 60, 619-630.

      (b) Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 842-56.

      (14) (a) van Leeuwen JPTM, van den Bemd GJCM, van Driel M, Buurman CJ, Pols HAP. 24,25-dihydroxyvitamin D3 and bone metabolism. Steroids 2001, 66, 375-380. (b) Dean DD, Boyan BD, Schwart Z, Muniz OE, Carreno MR, Maeda S, Howell DS. Effect of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 and 24R,25-dihydroxyvitamin D3 on metalloproteinase activity and cell maturation in growth plate cartilage in vivo. Endocrine 2001, 14, 311-323.

      (15) (a) Kamao M, Tatematsu S, Hatakeyama S, Sakaki T, Sawada N, Inouye K, Ozono K, Kubodera N, Reddy GS, Okano T. C-3 Epimerization of vitamin D3 metabolites and further metabolism of C-3 epimers. J. Biol. Chem. 2004, 279, 15897-15907. (b) Molnár F, Sigüeiro R, Sato Y, Araujo C, Schuster I, Antony P, Peluso J, Muller C, Mouriño A, Moras D, Rochel N. 1¿,25(OH)2-3-epi-vitamin D3, A natural physiological metabolite of vitamin D3: Its synthesis, biological activity and crystal structure with its receptor. PLoS One 2011, 6, e18124.

      (16) Tucker G, Gagnon RE, Haussler MR. Vitamin D3-25 hydroxylase: Tissue occurrence and apparent lack of regulation. Arch. Biochem. Biophys. 1973, 155, 47-57.

      (17) Feldman D, Glorieux FH, Pike JW. Vitamin D. Academic Press: 2nd edition, San Diego, 2005.

      (18) (a) Blunt JW, DeLuca HF, Schnoes HK. 25-Hydroxycholecalciferol. A biologically active metabolite of vitamin D3. Biochemistry 1986, 7, 3317-3322. (b) Cheng JB, Motola DL, Mangelsdorf DJ, Russell DW. De-orphanization of cytochrome P450 2R1: A microsomal vitamin D 25-hydroxilase. J. Biol. Chem. 2003, 278, 38084-38093. (b) Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 7711-7715.

      (19) (a) Fraser DR, Kodicek E. Unique biosynthesis by kidney of a biologically active vitamin D metabolite. Nature 1970, 228, 754-766. (b) Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM, Hewison M. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin D3-1¿-hydroxylase. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 888-894.

      (20) Monkawa T, Yoshida T, Wakino S, Shinki T, Anazawa H, DeLuca HF, Suda T, Hayashi M, Saruta T. Molecular cloning of cDNA and genomic DNA for human 25-hydroxyvitamin D3 1¿-hydroxylase, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 527-533.

      (21) (a) Tanaka Y, Castillo L, DeLuca HF, Ikekawa N. The 24-hydroxylation of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J. Biol. Chem. 1977, 252, 1421-1424. (b) Tanaka Y, Castillo L, DeLuca HF, Ikekawa N. On the physiological role of 1,24,25-trihydroxyvitamin D3. Miner. Electrolyte Metab. 1978, 1, 198-207.

      (22) Ponchon G, DeLuca HF. Metabolism and biological activity of vitamin D. Calc. Tiss. Res. 1970, 4, 43-44.

      (23) (a) Ishizuka S, Norman AW. Metabolic pathways from 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 to 1¿,25-dihydroxyvitamin D3-26,23-lactone. Stereo-retained and stereo-selective lactonization. J. Biol. Chem. 1987, 262, 7165-7170. (b) Prosser DE, Kaufmann M, O¿Leary B, Byford V, Jones G. Single A326G mutation converts human CYP24A1 from 25-OH-D3-24-hydroxylase into -23-hydroxylase, generating 1¿,25-(OH)2D3-26,23-lactone. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 12673-12678.

      (24) (a) Toell A, Gonzalez MM, Ruf D, Steinmeyer A, Ishizuka S, Carlberg C. Different molecular mechanisms of vitamin D3 receptor antagonists. Mol. Pharmacol. 2001, 59, 1478-1485. (b) Ishizuka S, Miura D, Ozono K, Saito M, Eguchi H, Chokki M, Norman AW. (23S)- and (23R)-25-dehydro-1¿-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone function as antagonists of vitamin D receptor-mediated genomic actions of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3. Steroids 2001, 66, 227-237. (c) Ishizuka S, Miura D, Ozono K, Chokki M, Mimura H, Norman AW. Antagonistic actions in vivo of (23S)-25-dehydro-1¿-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone on calcium metabolism induced by 1¿,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology 2001, 142, 59-67. (d) Ishizuka S, Kurihara N, Reddy SV, Cornish J, Cundy T, Roodman GD. (23S)-25-Dehydro-1¿-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone, a vitamin D receptor antagonist that inhibits osteoclast formation and bone resorption in bone marrow cultures from patients with Paget¿s disease. Endocrinology 2005, 146, 2023-2030.

      (25) Saito N, Kittaka A. Highly potent vitamin D receptor antagonists: Design, synthesis, and biological evaluation. ChemBioChem. 2006, 7, 1478-1490.

      (26) Armbrecht HJ, Hodam TL, Boltz MA. Hormonal regulation of 25-hydroxyvitamin D3-1¿-hydroxylase and 24-hydroxylase gene transcription in opossum kidney cells. Arch. Biochem. Biophys. 2003, 409, 298-304.

      (27) Wu S, Finch M, Zhong E, Slatopolsky M, Grieff M, Brown AJ. Expression of the renal 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase gene: regulation by dietary phosphate. Am. J. Physiol. 1996, 271, 203-208.

      (28) (a) Van Baele H, Allewaert K, Bouillon R. New aspects of the plasma carrier protein for 25-hydroxychole-calciferol in vertebrates. Ann. NY. Acad. Sci. 1988, 538, 60-68. (b) Cooke NE, Haddad JG. Vitamin D binding protein (Gc-globulin). Endocr. Rev. 1989, 10, 294-307.

      (29) White P, Cooke N. The multifunctional properties and characteristics of vitamin D-binding protein. Trends Endocr. Metab. 2000, 16, 320-327.

      (30) Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005, 289, F8-28.

      (31) Verboven C, Rabijns A, De Maeyer M, Van Baelen H, Bouillon R, Ranter C. A structural basis for the unique binding features of the human vitamin D-binding protein. Nat. Struct. Biol. 2002, 9, 131-136.

      (32) Kawata M. Subcellular steroid/nuclear receptor dynamics. Arch. Histol. Cytol. 2001, 64, 353-368.

      (33) Jurutka PW, Whitfield GK, Hsieh JC, Thompson PD, Haussler CA, Haussler MR. Molecular nature of the vitamin D receptor and its role in regulation of gene expression. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2001, 2, 203-216.

      (34) (a) Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 1988, 240, 889-895.

      (b) Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schürtz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Cambon P. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell 1995, 83, 835-839. (c) Aranda A, Pascual A. Nuclear hormone receptors and gene expression. Physiol. Rev. 2001, 81, 1269-1304.

      (35) Sone T, Kerner S, Pike JW. Vitamin D receptor interaction with specific DNA. J. Biol. Chem. 1991, 266, 23296-23305.

      (36) Shaffer PL, Gewirth DT. Structural analysis of RXR-VDR interactions on DR3 DNA. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004, 89-90, 215-219.

      (37) Rochel N, Wurtz JM, Mitschler BK, Moras D. The crystal structure of the nuclear receptor for vitamin D bound to its natural ligand. Mol. Cell 2000, 5, 173-179.

      (38) Rochel N, Tocchini-Valentini G, Egea PF, Juntunen K, Garnier JM, Vihko P, Moras D. Functional and structural characterization of the insertion region in the ligand binding domain of the vitamin D nuclear receptor. Eur. J. Biochem. 2001, 268, 971-979.

      (39) Moras D, Gronemeyer H. The nuclear receptor ligand-binding domain: structure and function. Curr. Opin. Cell. Biol. 1998, 10, 384-391.

      (40) (a) Yamada S, Shimizu MN, Yamamoto K. Structure-function relationships of vitamin D including ligand recognition by the vitamin D receptor. Med. Res. Rev. 2003, 23, 89-115. (b) Rochel N, Moras D. Ligand binding domain of vitamin D receptor. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 1229-1241.

      (41) Yamamoto K, Abe D, Yoshimoto N, Choi M, Yamagishi K, Tokiwa H, Shimizu M, Makishima M, Yamada M. Vitamin D receptor: Ligand recognition and allosteric network. J. Med. Chem. 2006, 49, 1313-1324.

      (42) (a) Rubin RP, Weiss GB, Putney JW. Calcium in Biological Systems. Plenum Press: New York, 1985. (b) Rasmussen H, DeLuca HF. Calcium homeostasis. Ergebnisse Physiol. 1963, 53, 107-173.

      (43) Kadiyala S, Nagaba S, Takeuchi K, Yukihiro S, Qiu W, Eyes ST, Uskokovic MR, Posner GH, Reddy GS, Guggino SE. Metabolites and analogs of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3: evaluation of actions in bone. Steroids 2001, 66, 347-355.

      (44) Chambers TJ, Magnus CJ. Calcitonin alters behavior of isolated osteoclast. J. Pathol. 1982, 136, 27-39.

      (45) Slatopolsky E, Finch J, Ritter C, Takahashi F. Effects of 19-nor-1,25(OH)2D2, a new analogue of calcitriol, on secondary hyperparathyroidism in uremic rats. Am. J. Kidney Dis. 1998, 32, S40-S47.

      (46) Tan AU, Levine BS, Mazess RB, Kyllo DM, Bishop CW, Knutson JC, Kleinman KS, Coburn JW. Effective suppression of parathyroid hormone by 1¿-hydroxy-vitamin D2 in hemodialysis patients with moderate to severe secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 1997, 51, 317-323.

      (47) Tsurukami H, Nakamura T, Suzuki K, Sato K, Higuchi Y, Nishii Y. A novel synthetic vitamin D analogue, 2ß-(3-hydroxypropoxy)-1¿,25-dihydroxyvitamin D3 (ED-71), increases bone mass by stimulating the bone formation in normal and ovariectomized rats. Calcif. Tissue Int. 1994, 54, 142-149.

      (48) (a) Van den Bemd GJ, Pols H, Van Leeuwen J. Anti-tumor effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and vitamin D analogs. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 717-732. (b) Bouillon R, Eelen G, Verlinden L, Mathieu C, Carmeliet G, Verstuyf A. Vitamin D and cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2006, 102, 156-162. (c) Krishnan AV, Trump DL, Johnson CS, Feldman D. The role of vitamin D in cancer prevention and treatment. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2010, 39, 401-418.

      (49) Tanaka H, Abe E, Miyaura C, Kuribayashi T, Konno K, Nishii Y, Suda T. 1¿,25-Dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukemia cell line (HL-60). Biochem. J. 1982, 204, 713-719.

      (50) (a) Ashcroft DM, Li Wan PA, Williams HC, Griffiths CE. Systematic review of comparative efficacy and tolerability of calcipotriol in treating chronic plaque psoriasis. BMJ 2000, 320, 963-967. (b) Kissmeyer AM, Binderup L. Calcipotriol (MC903): pharmacokinetics in rats and biological activities of metabolites: A comparative study with 1,25(OH)2D3. Biochem. Pharmacol. 1991, 41, 1601-1606.

      (51) (a) Kerkhof PC. New developments in the treatment of psoriasis. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2001, 14, 129-135. (b) Pgerritsen MJ, Mboezeman JB, Van Vlijmen-Willems IMJJ, Van de Kerkhof PCM. The effect of tacalcitol (1,24(OH)2D3) on cutaneous inflammation, epidermal proliferation and keratinization in psoriasis: a placebo-controlled, double-blind study. Brit. J. Dermatol. 1994, 131, 57-63.

      (52) Trump DL, Deeb KK, Johnson CS. Vitamin D: Considerations in the continued development as an agent for cancer prevention and therapy. Cancer J. 2010, 16, 1-9.

      (53) Eelen G, Gyremans C, Verlinden L, Vanoirbeek E, De Clercq P, van Haver D, Mathieu C, Verstuyf A, Bouillon R. Mechanism and potential of the growth-inhibitory actions of vitamin D and analogs. Curr. Med. Chem. 2007, 14, 1893-1910.

      (54) Van Etten E, Mathieu C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: Basic concepts. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005, 97, 93-101.

      (55) (a) DeLuca HF, Carnota MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB 2001, 15, 2579-2585. (b) Stioa M, Bonanomi AG, d¿Albasio G, Treves C. Suppressive effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues EB 1089 and KH 1060 on T lymphocyte proliferation in active ulcerative colitis. Biochem. Pharmacol. 2001, 61, 365-371.

      (56) Gogoi P, Sigüeiro R, Eduardo S, Mouriño A. An expeditious route to 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues by an aqueous tandem palladium catalyzed A-ring closure and Suzuki Coupling to the C/D unit. Chem. Eur. J. 2010, 16, 1432-1435.

      (57) Gómez-Reino C, Vitale C, Maestro M, Mouriño A. Pd-catalyzed carbocyclization Negishi cross-coupling cascade: A novel approach to 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 and analogues. Org. Lett. 2005, 7, 5885-5887.

      (58) Martínez-Pérez JA, Sarandeses L, Granja J, Palenzuela JP, Mouriño A. Design and synthesis of 1a,25-dihydroxyvitamin D3 analogues with fixed torsion angle C(16-17-20-22). Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4725-4728.

      (59) Riveiros R, Rumbo A, Sarandeses LA, Mouriño A. Synthesis and conformational analysis of 17¿,21-cyclo-22-unsaturated analogues of calcitriol. J. Org. Chem. 2007, 72, 5477-5485.

      (60) Fernández-Gacio A, Vitale C, Mouriño A. Synthesis of new aromatic (C17-C20)-locked side-chain analogues of calcitriol (1¿,25-dihidroxyvitamin D3). J. Org. Chem. 2000, 65, 6978-6983.

      (61) Fall Y, Barreiro C, Fernández C, Mouriño A. Vitamin D heterocyclic analogues. Part 1: A stereoselective route to CD systems with pyrazole rings in their side chains. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1433-1436.

      (62) (a) Fraga R, Zacconi F, Sussman F, Ordóñez-Morán P, Muñoz A, Huet T, Molnár F, Moras D, Rochel N, Maestro M, Mouriño A. Design, synthesis, evaluation, and structure of vitamin D analogues with furan side chains. Chem. Eur. J. 2012, 18, 603-612. (b) Fraga Mallo R. Diseño y síntesis de análogos de la vitamina D con cadena lateral furánica y alénica. Tesis doctoral, USC, 2010.

      (63) (a) Pérez-García X, Rumbo A, Larriba MJ, Ordóñez P, Muñoz A, Mouriño A. The first locked side-chain analogues of calcitriol (1¿,25-dihidroxyvitamin D3) induce vitamin D receptor transcriptional activity. Org. Lett. 2003, 5, 4033-4036. (b) Pérez García X. Síntesis y evaluación antitumoral de análogos de la vitamina D3 con cadena lateral de movilidad restringida. Síntesis eficiente de los agentes antipsoriáticos tacalcitol, calcipotriol y sus análogos. Tesis doctoral, USC, 2005.

      (64) González-Avión XC, Mouriño A, Rochel N, Moras D. Novel 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 analogues with the side chain at C12. J. Med. Chem. 2006, 49, 1509-1516.

      (65) Momán E, Nicoletti D, Mouriño A. Synthesis of novel analogues of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 with side chains at C18. J. Org. Chem. 2004, 69, 4615-4625.

      (66) Rey MA, Martínez Pérez JA, Fernández-Gacio A, Halkes K, Fall Y. Granja J, Mouriño A. New synthetic strategies to vitamin D analogues modified at the side chain and D ring. Synthesis of 1¿,25-dihydroxy-16-ene-vitamin D3 and C20 analogues. J. Org. Chem. 1999, 64, 3196-3206.

      (67) González-Avión XC, Mouriño A. Functionalization at C-12 of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 strongly modulates the affinity for the vitamin D receptor (VDR). Org. Lett. 2003, 5, 2291-2293.

      (68) Varela C, Nilsson K, Torneiro M, Mouriño A. Synthesis of tetracyclic analogues of calcitriol (1¿,25-dihydroxyvitamin D3) with side-chain-locked spatial orientations at C(20). Helv. Chim. Acta. 2002, 85, 3251-3261.

      (69) Maestro MA, Sardina JF, Castedo L, Mouriño A. Stereoselective synthesis and thermal rearrangement of the first analog of 7(Z)-vitamin D. J. Org. Chem. 1991, 56, 3582-3587.

      (70) Kulesza U, Sigüeiro R, Mouriño A, Sicinski RR. Synthesis of 9-Alkylated calcitriol and two 1¿,25-dihydroxy-9-methylene-10,19-dihydrovitamin D3 analogs with non-natural triene system by thermal sigmatropic rearrangements. J. Org. Chem. 2013, 78, 1444-1450.

      (71) Kulesza U, Mouriño A, Plum LA, DeLuca HF, Sicinski RR. Synthesis of novel 19-norvitamin D3 analogs with unnatural triene system. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2012.12.008.

      (72) Bouillon R, Allewaert K, van Leeuwenll JPTM, Tan B-K, Xiang DZ, De Clercq P, Vandewalle M, Pols HAP, Bos MP, Van Baelen H, Birkenhiiger JC. Structure function analysis of vitamin D in analogs with C-ring modification. J. Biol. Chem. 1992, 267, 3044-3051.

      (73) Torneiro M, Fall Y, Castedo L, Mouriño A. Copper-mediated alkylation of vitamin D C-ring. Synthesis of C11-functionalized l¿,25-dihydroxyvitamin D3. Tetrahedron 1997, 53, 10851-10870.

      (74) (a) Maehr H, Uskokovic M, Adorini L, Penna G, Mariani R, Panina P, Passini N, Bono E, Perego S, Biffi M, Holick M, Spina C, Suh N. Calcitriol derivatives with two different side chains at C-20 III. An epimeric pair of the gemini family with unprecedented antiproliferative effects on tumor cells and renin mRNA expression inhibition. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007, 103, 277-281. (b) Saito T, Okamoto R, Haritunians T, O¿Kelly J, Uskokovic M, Maehr H, Marczak S, Jankowski P, Badr R, Koeffler HP. Novel Gemini vitamin D3 analogs have potent antitumor activity. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008, 112, 151-156. (c) So JY, Lee HJ, Smolarek AK, Paul S, Wang CX, Maehr H, Uskokovic M, Zheng X, Conney AH, Cai L, Liu F, Suh N. A novel Gemini vitamin D analog represses the expression of a stem cell marker CD44 in breast cancer. Mol. Pharmacol. 2011, 79, 360-367.

      (75) Dauben WG, Kohler B, Roesle A. Synthesis of 6-Fluorovitamin D3. J. Org. Chem. 1985, 50, 2007-2010.

      (76) (a) Sheves M, Mazur Y. Equilibria in vitamin D3. Preparation and properties of 6-methylvitamin D3 and its isomers. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 21-22. (b) Yamada S, Suzuki T, Takayama H. Novel regioselective C-6 and C-19 alkylation of vitamin D3 via its sulfur-dioxide adducts. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3085-3088.

      (77) Gómez-Reino C, Vitale C, Maestro M, Mouriño A. Pd-catalyzed carbocyclization-Negishi cross-coupling cascade: a novel approach to 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 and analogues. Org. Lett. 2005, 7, 5885¿5887.

      (78) Sokolowska K, Mouriño A, Sicinski RR, Sigüeiro R, Plum LA, Deluca HF. Synthesis and biological evaluation of 6-methyl analog of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010, 121, 29-33.

      (79) Sokolowska K, Mouriño A, Sicinski RR, Plum LA, Deluca HF. Synthesis and biological evaluation of novel 6-substituted analogs of 1¿,25-dihydroxy-19-norvitamin D3. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2012, http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2012.10.016.

      (80) (a) Shimizu M, Iwasaki Y, Ohno A, Yamada S. Synthesis of (10Z)- and (10E)-19-Fluoro-1¿¿25-dihydroxyvitamin D3. Compounds to probe vitamin D conformation in receptor complex by 19F-RMN. Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1484-1493. (b) Ohno A, Shimizu M, Yamada S. Fluorinated vitamin D analogs to probe the conformation of vitamin D in its receptor complex: 19F-RMN studies and biological activity. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 475-483.

      (81) Sussman F, Rumbo A, Villaverde MC, Mouriño A. Predicting the cell differentiation activity of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 side chain analogues from docking simulations. J. Med. Chem. 2004, 47, 1613-1616.

      (82) Huet T, Maehr H, Lee HJ, Uskokovic MR, Suh N, Moras D, Rochel, N. Structure-function study of Gemini derivatives with two different side chains at C-20, Gemini-0072 and Gemini-0097. MedChemComm. 2011, 2, 424-429.

      (83) Fujishima T, Konno K, Nakagawa K, Kurobe M, Okano T, Takayama H. Efficient synthesis and biological evaluation of all A-ring diastereomers of 1¿,25-dihydroxyvitamin D3 and its 20-epimer. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 123-134.

      (84) Fraga R, López-Pérez B, Sokolowska K, Guini A, Regueira T, Díaz S, Mouriño A, Maestro MA. An efficient synthesis of 1¿,25-dihydroxy-20-epi-vitamin D3, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.010 (85) Sardina FJ, Mouriño A, Castedo L. Studies on the synthesis of side-chain hydroxylated metabolites of vitamin D2. Stereospecific synthesis of 25-hydroxyvitamin D2. J. Org. Chem. 1986, 51, 1264-1268.

      (86) Mouriño A, Torneiro M, Vitale C, Fernández S, Pérez-Sestelo J, Anné S, Gregorio C. Efficient and versatile synthesis of A-ring precursors of 1¿,25-dihidroxy-vitamin D3 and analogues. Application to the synthesis of Lythgoe-Roche phosphine oxide. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4713-4716.

      (87) Torneiro M, Fall Y, Castedo A, Mouriño A. An efficient route to ¿¿,25-dihydroxyvitamin D3 functionalized at C-11. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 105-108.

      (88) Doi T, Hijikuro I, Takahashi T. An efficient solid-phase synthesis of the vitamin D3 system. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6749-6750.

      (89) (a) Sustmann R, Hopp P, Holl P. Reactions of organic halides with olefins under Ni0-catalysis. Formal addition of hydrocarbons to CC-double bonds. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 689-692. (b) Chen YJ, Gao LJ, Murad I, Verstuyf A, Verlinden L, Verboven C, Bouillon R, Viterbo D, Milanesio M, Van Haver D, Vandewalle M, De Clercq PJ. Synthesis, biological activity, and conformational analysis of CD-ring modified trans-decalin 1¿,25-dihydroxyvitamin D analogs. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 257-267.

      (90) Pérez-Sestelo J, Mascareñas JL, Castedo L, Mouriño A. Ultrasonically induced conjugate addition of iodides to electron-deficient olefins and its application to the synthesis of side-chain analogs of the hormone 1¿,25-dihydroxyvitamin D3. J. Org. Chem. 1993, 58, 118-123.

      (91) Srikrishna A, Viswajanani R, Dinesh C. Stereoselective construction of vicinal stereogenic quaternary carbon atoms. Enantiospecific approaches to (+)-valerane. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000, 1, 4321-4327.

      (92) Wegge T, Schwarz S, Seitz G. A new and efficient synthetic route to enantiopure (+)-anatoxin-a from (¿)-cocaine hydrochloride. Tetrahedron: Asymmetry. 2000, 11, 1405-1410.

      (93) Miller RD, McKean DR. The facile silylation of aldehydes and ketones using trimethylsilyl iodide: An exceptionally simple procedure for the generation of thermodynamically equilibrated trimethylsilyl enol ethers Synthesis 1979, 730-732.

      (94) Yamamoto Y, Fujikawa R, Yamada A, Miyaura N. A regio- and stereoselective platinum (0)-catalyzed hydroboration of allenes controlled by phosphine ligands. Chem. Lett. 1999, 1069-1070.

      (95) Condran P Jr, Hammond ML, Mouriño A, Okamura WH. Studies on vitamin D (calciferol) and its analogs. 18. The vinylallene approach to the 1-hydroxyvitamin D system. New sigmatropic reactions in the vitamin D series. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6259-6267.

      (96) Cherwinski WJ, Johnson BFG, Lewis J. Preparation of platinum ¿-olefin complexes from bis(l,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one)platinum(0). J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1974, 1405-1409.

      (97) Moseley K, Maitlis PM. Acetylenes and noble metal compounds. Part XI. Reactions of di-methyl acetylenedicarboxylate with dibenzylideneacetone-palladium and -platinum complexes: pallada- and platina-cyclopentadienes. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1974, 169-175.

      (98) Nozaki K, Oshima K, Utimoto K. Et3B-Induced radical addition of R3SnH to acetylenes and its application to cyclization reaction. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2547-2549.

      (99) (a) Kuivila HG, Rahnan W, Fish RH. Free-radical addition of trimethyltin hydride to allenes. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 2835-2840. (b) Ichinose Y, Oshima K, Utimoto K. Hydrostannation and hydrogermylation of allenes. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 2693-2695. (c) Mitchell TN, Schneider U. Free radical and palladium-catalysed hydrostannation of allenes. J. Organomet. Chem. 1991, 405, 195-199.

      (100) Gevorgyan V, Liu J-X, Yamamoto Y. Highly regiocontrolled and efficient synthesis of vinyl- and allylstannanes via Lewis acids and Pd-catalyzed hydrostannation of allenes: Scope and limitations. J. Org. Chem. 1997, 62, 2963-2967.

      (101) Myers AG, Condroski KR. Synthesis of (±)-7,8-epoxy-4-basmen-6-one by a transannular cyclization strategy. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3057-3083.

      (102) Kumareswaran R, Shin S, Gallou I, RajanBabu TV. Silylstannylation of allenes and silylstannylation-cyclization of allenynes. Synthesis of highly functionalized allylstannanes and carbocyclic and heterocyclic compounds. J. Org. Chem. 2004, 69, 7157-7170.


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