Definición clínico-patológica de los subtipos de epilepsia temporal medial con esclerosis del hipocampo.: El papel de la inmunohistoquímica

• Autores: Gonzalo Olivares Granados
• Directores de la Tesis: Raimundo García del Moral Garrido (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: David Aguilar Peña (presid.), Mercedes Gómez Morales (secret.), Miguel Ángel Arráez Sánchez (voc.), Pedro Jesús Serrano Castro (voc.), Isabel Ruiz Avila (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Granada
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen
  • español

    Antecedentes y objetivo: La epilepsia temporal con esclerosis hipocampal (ETM-EH) es la causa más frecuente de epilepsia refractaria, y la indicación más común de cirugía. Aunque eficaz, la cirugía fracasa hasta en un 40% de los pacientes. El objetivo de nuestro trabajo es establecer una correlación entre los distintos subtipos histológicos de ETM-EH y el papel de la inmunohistoquímica (especialmente de NeuN y nestina) en el pronóstico, control de crisis, efectos secundarios y retirada de fármacos anticomiciales (FAE) en los pacientes con epilepsia resistente a fármacos intervenidos.

    Pacientes y método: Se analizaron de forma retrospectiva las historias clínicas y muestras anatomopatológicas de 228 pacientes con epilepsia temporal intervenidos en nuestro centro entre los años 1993 y 2014. Todos fueron sometidos a una evaluación prequirúrgica estándar e intervenidos mediante una resección temporal anterior (modificada de Spencer). El estudio anatomopatológico incluyó el protocolo de hematoxilina-eosina e inmunohistoquímico (IHQ) estándar, con especial interés en la valoración de pérdida neuronal con NeuN y la inmunorreactividad a nestina. El control de las crisis fue valorado de acuerdo a la escala de resultados de la ILAE y de Engel. El seguimiento medio fue de 8,6 años.

    Resultados: A los 10 años tras la intervención, un 67,9% de los pacientes se encontraban libres de crisis (ILAE 1). Un 77,5% de los pacientes estaba libre de crisis (Engel 1) al final del seguimiento. La probabilidad de quedar sin crisis (ILAE 1) tras la cirugía a los 2 (p=0,042), 5 (p=0,001) y 7 (p=0,22) años fue mayor en las formas clásica y severa frente a las formas de esclerosis aislada CA1 y CA4. Se pudo establecer una relación entre la tinción con nestina y la clase I de Engel (libre de crisis) al final del seguimiento (análisis multivariante, p=0,003), de tal modo que aquellos pacientes con inmunorreactividad a nestina tenían un mejor pronóstico en el control de las crisis. Una mayor pérdida neuronal medida con NeuN en CA1 se relacionó con un mejor resultado en el control de las crisis (análisis multivariante, p=0,008). La capacidad predictiva del modelo con las variables CA1 y inmunorreactividad a nestina es alta, con un área bajo la curva ROC de 0,774 (capacidad para predecir a los pacientes sin crisis). La presencia de antecedentes personales relacionados con la etiología de la epilepsia se relacionó con una mayor pérdida neuronal en CA1 (p=0,028) y CA3 (p=0,034), y la presencia de auras psíquicas se relacionó con una mayor pérdida de neuronas en CA3 (p=0,025). En nuestro caso, la probabilidad de dejar la medicación se relaciona con la presencia de antecedentes personales (p=0,003) y, de forma inversa, con la pérdida neuronal en CA1 (p=0,036) y CA3 (p=0,038). El mayor deterioro de memoria verbal ocurrió en aquellos pacientes con menor pérdida neuronal en CA1 (p=0,023), CA2 (p=0,049) y CA3 (p=0,035). La pérdida de memoria visual se relacionó de forma inversa con la pérdida neuronal en CA1 (p=0,046) y CA2 (p=0,031). La disminución del volumen del hipocampo en la resonancia magnética se relacionó con la pérdida neuronal en CA2 (p=0,024) y CA1 (p=0,023), si el lado intervenido era el derecho o el izquierdo, respectivamente.

    Conclusiones: Los resultados señalan que los subtipos clásico y severo tienen un mejor pronóstico en el control de las crisis frente a las formas atípicas, validándose la utilidad clínica de la clasificación de consenso de los subtipos histológicos de EH de la ILAE. Se ha demostrado el valor de la IHQ en la ETM-EH como un elemento clave para determinar el pronóstico en el control de las crisis tras la cirugía y en el pronóstico neuropsicológico de los pacientes.

  • English

    Background and Objective: Temporal epilepsy with hippocampal sclerosis (ETM-EH) is the most common cause of refractory epilepsy, and the most common indication for surgery. Although effective, surgery fails in up to 40% of patients. The objective of our study was to establish a correlation between the different histological subtypes of ETM-EH and the prognosis, crisis control, side effects and anti-convulsivant drug (FAE) withdrawal in patients with refractory epilepsy.

    Patients and Method: Clinical histories and anatomopathological specimens of 228 patients with temporal epilepsy surgically obtained at our hospital between 1993 and 2014 were retrospectively analyzed. All patients underwent a standard preoperative evaluation and anterior temporal resection (modified from Spencer). The anatomopathological study included the standard hematoxylin-eosin and immunohistochemical (IHQ) protocol, with special interest in the assessment of neuronal loss with NeuN. Crisis control was assessed according to the scale of results of the ILAE and Engel. The mean follow-up was 8.6 years.

    Results: At 10 years after the intervention, 67.9% of the patients were crisis-free (ILAE 1) and as long as 77.5% of the patients were crisis-free (Engel 1) at the end of the follow-up. The probability of being without a crisis (ILAE 1) after surgery at 2 (p=0.042), 5 (p=0.001) and 7 years (p=0.22) was higher in classic and severe forms compared to isolated sclerosis CA1 and CA4 forms. Higher neuronal loss measured with the NeuN immunostain in CA1 was associated with better outcome in crisis management (multivariate analysis, p=0.08). Nestin expression was associated with better control of seizures at the end of follow-up (multivariate analysis, p=0.003). The predictive capacity of the model with variables CA1 and nestin immunoreactivity is high, with an area under the ROC curve of 0.774 (ability to predict patients without seizures). The presence of a personal history of epilepsy was associated with greater neuronal loss in CA1 (p=0.028) and CA3 (p=0.034), and the presence of psychic auras was related with greater neuronal loss in CA3 (p=0.025). In our case, the probability of withdrawal the medication was related to the presence of personal history (p=0.003) and, inversely, to neuronal loss in CA1 (p=0.036) and CA3 (p=0.038). The greatest impairment of verbal memory occurred in those patients with lower neuronal loss in CA1 (p=0.023), CA2 (p=0.049) and CA3 (p=0.035). Visual memory loss was inversely related to neuronal loss in CA1 (p=0.046) and CA2 (p=0.031). Decreased hippocampal volume in MRI was related to neuronal loss in CA2 (p=0.024) and CA1 (p=0.023), if the intervened side was left or right, respectively.

    Conclusions: The results indicate that the classical and severe subtypes have a better prognosis in the control of the crisis against the atypical forms, validating the clinical and prognostic utility of the classification of histological subtypes of EH from the ILAE. The value of the IHQ in the ETM-EH has been demonstrated as a key element to determine the neuropsychological prognosis and crisis management of the patients after the surgery.